免疫檢查點(diǎn)是指一類由免疫細(xì)胞產(chǎn)生、負(fù)責(zé)調(diào)控免疫應(yīng)答持續(xù)性與免疫耐受的信號通路分子，通過刺激性或抑制性調(diào)控免疫細(xì)胞活化，在自身免疫病以及癌癥免疫監(jiān)控中發(fā)揮作用。免疫檢查點(diǎn)抑制劑能夠阻斷腫瘤引發(fā)的免疫抑制（逃逸），目前靶向PD-1/PD-L1，CTLA-4的抗體在已在幾種類型的癌癥阻斷免疫治療中獲得了激動人心的臨床成功。

       關(guān)于VISTA

       T細(xì)胞活化的V結(jié)構(gòu)域Ig抑制因子（VISTA）是一個潛力免疫抑制劑靶點(diǎn)，它是一種表達(dá)在造血系大多數(shù)細(xì)胞亞群上的免疫調(diào)節(jié)受體，與CTLA-4、PD-1/PD-L1一樣同屬于B7家族分子。VISTA與PD-L1具有較高的同源性，但作用機(jī)制不同。VISTA以組成型表達(dá)于初始T細(xì)胞（Na?ve T-cell），能獨(dú)立抑制T細(xì)胞活化以維持T細(xì)胞靜息狀態(tài)。

       研究發(fā)現(xiàn)，—部分免疫阻斷治療耐藥性案例中VISTA表達(dá)顯著上調(diào)，可能是VISTA迫使T細(xì)胞進(jìn)入靜息狀態(tài)而導(dǎo)致本該在T細(xì)胞活化階段或效應(yīng)階段發(fā)揮作用的靶向抗體失去了“用武之地”。

       與外周淋巴結(jié)相比，VISTA 在腫瘤微環(huán)境 (TME) 中的骨髓來源抑制細(xì)胞（MDSCs） 中更豐富，在TME低氧環(huán)境下VISTA表達(dá)顯著上調(diào)，可減少TLR信號傳導(dǎo)和細(xì)胞遷移，通過重編程髓細(xì)胞減少TNF-α等促炎細(xì)胞因子、增加IL-10等抗炎介質(zhì)來促進(jìn)髓細(xì)胞免疫抑制功能；通過促進(jìn)由激活誘導(dǎo)的T細(xì)胞死亡來提高外周免疫耐受。

       臨床前研究發(fā)現(xiàn)，敲除VISTA基因或用抗體阻斷VISTA會大大上調(diào)T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫力，導(dǎo)致抗原特異性T細(xì)胞顯著擴(kuò)增、對T細(xì)胞受體和細(xì)胞因子刺激產(chǎn)生更強(qiáng)的響應(yīng)，免疫耐受性降低。

       可能由于單一阻斷VISTA通路雖然能解除對初始T細(xì)胞的抑制，但在T細(xì)胞致敏和效應(yīng)階段還有其他免疫檢查點(diǎn)能發(fā)揮抑制作用，大多數(shù)描述有效 VISTA治療模型都依賴于組合方法。

       進(jìn)一步的研究也證明多靶點(diǎn)聯(lián)合治療在多個階段阻斷對T細(xì)胞的免疫抑制可能是更為理想VISTA抑制劑開發(fā)策略：在CT26結(jié)腸癌小鼠模型中的靶向VISTA和PD-L1聯(lián)合治療導(dǎo)致所有治療小鼠的腫瘤消退和長期存活，與任一單一療法形成鮮明對比；B16荷瘤小鼠經(jīng)低劑量(250rads)照射和4劑量GM-CSF分泌細(xì)胞疫苗(GVAX)處理后，用VISTA和PD-L1單抗聯(lián)合治療顯示出顯著的生存優(yōu)勢和腫瘤根除率。

       此外，VISTA是負(fù)責(zé)調(diào)控T細(xì)胞對自身抗原免疫反應(yīng)的關(guān)鍵。多項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)表明，VISTA可抑制免疫細(xì)胞活化增殖，減少炎癥介質(zhì)的釋放，緩解多種自身免疫性疾病。因此，VISTA還被認(rèn)為是一種潛在的免疫治療靶點(diǎn)。

       VISTA靶點(diǎn)研究進(jìn)展

       目前，全球還沒有針對VISTA靶點(diǎn)的抑制劑獲批上市，但已出現(xiàn)多款在研藥物，詳見下表。其中KVA12.1進(jìn)展較快，已進(jìn)入2期臨床。Curis公司擁有兩款VISTA靶向藥，即CI-8993和CA-170。

       全球部分在研VISTA靶向藥

       來源：藥渡數(shù)據(jù)

       ?KVA12123是潛在的BIC VISTA阻斷免疫療法。在臨床前模型中，KVA12123在冷腫瘤中顯示出很強(qiáng)的單藥療效，并且與其他檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用時可互補(bǔ)療效。在臨床前毒理學(xué)研究中，KVA12123耐受性良好，導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放綜合征 （CRS）的IL-6和 TNF-α水平無變化。2022年10月，Kineta與默沙東達(dá)成研究合作協(xié)議，開發(fā)KVA12123/Keytruda（Pembrolizumab）組合療法治療晚期實(shí)體瘤。

       ?CA-170是一種選擇性PD-L1/VISTA靶向口服小分子肽類雙重拮抗劑。臨床前研究顯示：CA-170在多種腫瘤模型中表現(xiàn)出了類似抗PD-1或VISTA抗體的抗腫瘤作用。2019年EMSO上公布的CA-170治療多種類型腫瘤（包括頭頸部鱗狀細(xì)胞癌，非鱗非小細(xì)胞肺癌（nsNSCLC），MSI-H陽性實(shí)體瘤和霍奇金淋巴瘤）的2a期臨床數(shù)據(jù)顯示：CA-170顯示出良好的安全性和有效性，總體臨床獲益率 51.8%，其中nsNSCLC的臨床獲益率>70%。

       ?CI-8993是一種拮抗VISTA的、具有活性Fc的單克隆IgG1κ抗體。臨床前研究表明，CI-8993能增加外周腫瘤特異性T細(xì)胞數(shù)量，增強(qiáng)TME中腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞的浸潤、增殖和效應(yīng)功能；可通過減少髓源性免疫抑制單核細(xì)胞和粒細(xì)胞、增加TME中活化DC細(xì)胞來改變TME的抑制特征，從而增強(qiáng)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。該藥最初由ImmuNext和Janssen合作開發(fā)，但由于1期臨床試驗(yàn)中1位患者出現(xiàn)了與細(xì)胞因子釋放綜合征相關(guān)的短暫劑量限值副作用，強(qiáng)生終止了該研究，后來Curis從ImmuNext獲得CI-8993用于癌癥治療的開發(fā)和商業(yè)化獨(dú)家授權(quán)。

       ?W0180是皮爾法伯研發(fā)團(tuán)隊開發(fā)的VISTA靶向單抗，體外實(shí)驗(yàn)表其刺激NK細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)NK細(xì)胞和單核細(xì)胞激活細(xì)胞因子，促進(jìn)T細(xì)胞活化。臨床前研究表明，在非人類靈長類動物中W0180單抗單一輸注治療可潛在地產(chǎn)生針對外源性抗原的特異性CD8+ T細(xì)胞反應(yīng)，有效增強(qiáng) CD8+ T細(xì)胞對腫瘤抗原的活性。

       ?HMBD-002是Hummingbird Bioscience開發(fā)的第一個不依賴Fc的IgG4型拮抗性抗VISTA單克隆抗體，可阻斷VISTA與潛在配體間的相互作用，解除對T細(xì)胞活性的抑制，在小鼠模型中促使TME向抗腫瘤表型重塑，向以Th1/Th17反應(yīng)為特征的促炎性表型的明顯轉(zhuǎn)變，在臨床前結(jié)直腸癌、肺癌和乳腺癌的人源化小鼠癌癥模型中表現(xiàn)出對腫瘤生長的有效抑制。值得一提的是，HMBD-002由AI指導(dǎo)開發(fā)，靶向VISTA特有C-C'環(huán)上一個保守的特定功能表位。

       ?PMC-309是一種新型抗VISTA抗體。2022年12月，PharmAbcine與MSD達(dá)成臨床合作協(xié)議，聯(lián)合開發(fā)PMC-309/Keytruda(Pembrolizumab)組合療法。

       ?SNS-101是Sensei Biotherapeutics開發(fā)的一種條件激活的單克隆IgG1抗體，旨在低pH腫瘤微環(huán)境中選擇性地阻斷VISTA檢查點(diǎn)。臨床前研究表明，SNS-101作為單一療法具有抑制腫瘤生長的潛力，可顯著增強(qiáng)PD-1阻斷劑的抗腫瘤作用，并降低細(xì)胞因子釋放綜合征的風(fēng)險。Sensei Biotherapeutics計劃評估SNS-10作為單一療法或與再生元的PD-1抑制劑Cemiplimab聯(lián)合使用作為實(shí)體腫瘤患者的一種新療法。

       ?SG7是斯坦福大學(xué)研究人員用酵母表面展示設(shè)計構(gòu)建的一種拮抗性VISTA抗體，與人類、小鼠食蟹猴VISTA具有高親和力，與VSTB112競爭VISTA結(jié)合，可阻斷VISTA與PSGL-1和VSIG3蛋白的相互作用并抑制其功能。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，SG7可在多種同系小鼠模型中減緩腫瘤生長（與抗PD-1聯(lián)合使用），抑制VISTA并幫助恢復(fù)正常T 細(xì)胞活化。

       總   結(jié)

       作為腫瘤和自身免疫性疾病治療的一個潛力靶點(diǎn)，當(dāng)前VISTA靶點(diǎn)藥物的開發(fā)更趨向于治療腫瘤。上述藥物均是VISTA抑制劑，從其進(jìn)展來看，在研VISTA抑制劑多與PD-1單抗聯(lián)合來治療腫瘤。期待未來VISTA靶點(diǎn)可以像PD-1/PD-L1、CTLA-4等免疫抑制劑靶點(diǎn)一樣在腫瘤免疫治療領(lǐng)域大放異彩。