在集采常態(tài)化、醫(yī)保談判嚴(yán)格控費(fèi)等政策的影響下，醫(yī)藥板塊中受政策影響小且兼具高壁壘、高增長的賽道不多，核藥是其中之一。作為創(chuàng)新藥市場的弄潮兒，核藥發(fā)展格局如何？目前又有哪些卡脖子難題亟待解決？

       核藥，又稱放射 性藥物、核素藥物，是指含有放射 性核素供醫(yī)學(xué)診斷和治療用的一類特殊藥物。它是由放射 性同位素搭配專門定位特定器官及組織的分子試劑組成的具有放射 性的藥品。根據(jù)用途可分為診斷用核素藥物和治療用核素藥物。

       其中診斷用核素藥物是指用于獲得體內(nèi)靶器官或病變組織的影像或功能參數(shù)，進(jìn)行疾病診斷的一類體內(nèi)放射 性藥物；治療用核素藥物是將具有細(xì)胞毒 性水平的放射 性核素選擇性地輸送到病變部位，利用放射 性同位素輻射的射線產(chǎn)生局部電離輻射生物效應(yīng)，對(duì)病變細(xì)胞或組織產(chǎn)生殺傷作用。目前，主要用于甲狀腺疾病、腫瘤等的治療。

       核藥市場發(fā)展格局

       中國在創(chuàng)新核藥審批上與歐美有差距。目前，全球誕生了諾華、GE、RadioMedix、Cardinal health等多個(gè)核藥領(lǐng)先企業(yè)，F(xiàn)DA也批準(zhǔn)了50多款核藥，其中在放射 性核素偶聯(lián)藥物（RDC）賽道上FDA走得更快。

       Xofigo

       2013年，拜耳研發(fā)的Xofigo（氯化鐳[223Ra]注射液）獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療晚期骨轉(zhuǎn)移型去勢抵抗性前列腺癌。在III期ALSYMPCA研究中，Xofigo聯(lián)合最 佳支持治療（BSoC）相比安慰劑聯(lián)合BSoC組可使總生存期（OS）延長3.6個(gè)月（14.9 vs 11.3個(gè)月），并使死亡風(fēng)險(xiǎn)降低30%。2017年Xofigo的全球銷售額達(dá)到4.08億歐元。

       Lutathera

       繼Xofigo之后，F(xiàn)DA在2018年1月批準(zhǔn)Advanced Accelerator Applications公司的Lutathera（177Lu-oxodotreotide）用于治療生長抑素受體陽性的胃腸胰 腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。2018年10月，Advanced Accelerator Applications被諾華以39億美元收購。Lutathera上市當(dāng)年，其營收達(dá)到1.67億美元；2022年?duì)I收為4.71億美元，被諾華視為下一個(gè)20億美元重磅藥物。

       Pluvicto

       諾華以此進(jìn)入放射治療藥物領(lǐng)域。2022年3月，諾華的Pluvicto獲FDA批準(zhǔn)，用于治療去勢抵抗性轉(zhuǎn)移前列腺癌患者。Pluvicto目前正在向轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌拓展。諾華曾宣布在印度新建一個(gè)生產(chǎn)車間，用于生產(chǎn)Pluvicto，預(yù)計(jì)到2024年產(chǎn)能達(dá)到25萬支/年，意味著年產(chǎn)值可達(dá)到60億美元以上。

       Lutathera、Pluvicto的上市，推動(dòng)了核藥市場從診斷性核藥加速走向治療性核藥。

       根據(jù)BCC Research數(shù)據(jù)，2020年全球核藥市場規(guī)模達(dá)到93億美元，預(yù)計(jì)2021-2026年市場年均復(fù)合增速為11.0%，2026年市場整體規(guī)模達(dá)到175億美元。

       國內(nèi)核藥市場方面，據(jù)統(tǒng)計(jì)，2020年中國核藥行業(yè)規(guī)模達(dá)13.4億美元，2017-2020年復(fù)合增速9.9%，于2026年規(guī)模有望超過24億美元。但由于多年來中國核藥創(chuàng)新藥研發(fā)能力薄弱，國內(nèi)核藥市場面臨著諸多局限。

       相較于其他藥物，核藥賽道的顯著特征就在于高壁壘。一方面，由于核藥存在放射 性且有半衰期的限制，會(huì)涉及到放射 性同位素獲取、放射 性藥品業(yè)務(wù)資質(zhì)、環(huán)保要求等諸多問題，具有復(fù)雜的技術(shù)壁壘。另一方面，由于放射 性藥物的特殊性質(zhì)，生產(chǎn)企業(yè)需具備《放射 性藥品生產(chǎn)許可證》等，極具政策壁壘。

       據(jù)統(tǒng)計(jì)，在全國7000多家藥品生產(chǎn)企業(yè)中，僅有約20家生產(chǎn)放射 性藥物的企業(yè)。不過由于核藥賽道的高成長性和企業(yè)利潤率較高，加之不受集采影響，核藥賽道由此成為藥企的必爭之地。

       政策支持，國內(nèi)核藥研發(fā)按下加速鍵

       由于核藥的特殊性，其監(jiān)管異常嚴(yán)格。在國內(nèi)，一家企業(yè)若想開發(fā)核藥，需要通過國家核安全局、公安部、衛(wèi)健委、海關(guān)總署、國家國防科工局等多個(gè)監(jiān)管部門的資質(zhì)認(rèn)證。除此之外，還要面對(duì)物流配送難題。因此在很長一段時(shí)間里，中國的核藥市場未能充分實(shí)現(xiàn)市場化，資源主要集中在中國同福和東誠藥業(yè)兩家公司。

       中國同福依托于中核集團(tuán)母體，擁有放射 性藥品、核醫(yī)學(xué)裝備、放射源、核素制造、醫(yī)學(xué)診斷、輻照應(yīng)用、進(jìn)出口貿(mào)易七大業(yè)務(wù)，上市產(chǎn)品有碘 [125I] 密封籽源、氯化鍶[89Sr]、碘 [131I] 口服液、氟[18F]脫氧葡糖注射液、锝[99mTc]Tc標(biāo)記注射液、尿素[C-14]膠囊、尿素[C-13]膠囊等。它還是中國唯一一家具備輻照用鈷 [60Co]、醫(yī)用鈷[60Co]等生產(chǎn)能力的生產(chǎn)商。

       東誠藥業(yè)于2012年在深交所上市，已上市產(chǎn)品有锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽注射液（公司獨(dú)家產(chǎn)品）、锝[99mTc]Tc標(biāo)記顯像劑、氟[18F]脫氧葡糖注射液、碘 [131I] 口服溶液、碘 [125I] 密封籽源、碳 [14C]尿素膠囊。

       中國的核藥房（即集生產(chǎn)、管理、配送和服務(wù)的核藥中心）資源基本集中在以上兩家公司，形成了中國核藥賽道的雙寡頭局面。不過近年來隨著海外核藥市場的不斷刺激以及國內(nèi)政策的逐步完善，國內(nèi)陸續(xù)有藥企加入布局創(chuàng)新型核藥。

       政策上，2021年5月，國家原子能機(jī)構(gòu)聯(lián)合科技部等八部位聯(lián)合發(fā)布了《醫(yī)用同位素中長期發(fā)展規(guī)劃(2021-2035年)》，這是中國首 個(gè)針對(duì)核技術(shù)在醫(yī)療衛(wèi)生應(yīng)用領(lǐng)域發(fā)布的綱領(lǐng)性文件，中國核藥市場逐漸引起市場關(guān)注并走上正軌；2022年6月，CDE發(fā)布《放射 性體內(nèi)治療藥物臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，主要針對(duì)劑量探索、輻射劑量學(xué)、輻射防護(hù)等一般藥物研發(fā)的指導(dǎo)原則并無涉及的部分給出指導(dǎo)，征求行業(yè)意見。2023年3月，衛(wèi)健委對(duì)大型醫(yī)用設(shè)備配置許可證目錄進(jìn)行調(diào)整，其中松綁PET類設(shè)備配置限制，進(jìn)一步體現(xiàn)了監(jiān)管層面對(duì)核藥產(chǎn)業(yè)的支持。

       在政策的持續(xù)推動(dòng)下，我國核藥研發(fā)按下了加速鍵，專注于創(chuàng)新核藥研發(fā)的企業(yè)開始涌現(xiàn)。

       其中遠(yuǎn)大醫(yī)藥作為國內(nèi)RDC領(lǐng)域的領(lǐng)頭企業(yè)，其用于診斷前列腺癌的TLX591-CDx以及用于診斷透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌的TLX250-CDx兩款全球創(chuàng)新RDC產(chǎn)品的國內(nèi)IND申請(qǐng)已獲CDE批準(zhǔn)。此外，用于治療多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的全球創(chuàng)新RDC TLX101的國內(nèi)IND申請(qǐng)也已獲得CDE的受理。

       智核生物是一家處于臨床階段的生物醫(yī)藥研發(fā)公司，專注于單域抗體的放射 性核素診療藥物開發(fā)，利用單域抗體兼?zhèn)涠嚯暮涂贵w的雙重優(yōu)勢，從全新的藥物機(jī)制和靶點(diǎn)中探索可成藥的RDC藥物。公司擁有放射 性核素蛋白偶聯(lián)平臺(tái)和單域抗體開發(fā)平臺(tái)，產(chǎn)品覆蓋甲狀腺癌、乳腺癌等。公司從放射 性腫瘤免疫診斷產(chǎn)品入手，目前已逐步過渡到核素診療一體化藥物的發(fā)展方向。

       先通醫(yī)療是一家專注于新一代放射 性藥物研發(fā)、生產(chǎn)及臨床應(yīng)用的創(chuàng)新型醫(yī)藥企業(yè)，現(xiàn)已在腫瘤、神經(jīng)退行性疾病和心血管領(lǐng)域布局了多款靶向治療和精準(zhǔn)診斷放射 性藥物。其用于阿爾茨海默?。ˋD）早期診斷的Aβ-PET顯像劑“氟[18F]比他班注射液”上市申請(qǐng)已于2022年7月獲CDE受理，這是目前唯一提交NDA的Aβ-PET顯像劑。

       2022年9月，先通醫(yī)療的镥[177Lu]氧奧曲肽注射液III期臨床試驗(yàn)首例受試者順利完成隨機(jī)入組，是國內(nèi)首 個(gè)進(jìn)入臨床階段的肽受體放射 性核素療法（PRRT) 藥物。同年12月，[177Lu]Lu-XT033注射液臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)，擬用于治療前列腺特異性膜抗原(PSMA)陽性的轉(zhuǎn)移性前列腺癌成人患者。目前已與全國超300家醫(yī)院建立了合作關(guān)系。

       除了以上企業(yè)外，國內(nèi)還有輻聯(lián)醫(yī)藥、恒瑞醫(yī)藥、安迪科、核欣醫(yī)藥、諾宇醫(yī)藥、法伯新天等藥企布局。

       國內(nèi)核藥研發(fā)的“卡脖子”難題

       目前國內(nèi)大部分初創(chuàng)公司成立時(shí)間較短，還都處于平臺(tái)搭建、項(xiàng)目的臨床前開發(fā)階段，僅有少部分產(chǎn)品進(jìn)入臨床研究階段。對(duì)于中國核藥研發(fā)而言，目前面臨的難題除了以上提到的技術(shù)壁壘和政策壁壘外，還有核素短缺的桎梏。

       放射 性核素是RDC藥物的主要原料，目前臨床上使用較多的診斷和治療用核素均通過核反應(yīng)堆或加速器進(jìn)行制備。目前，中國除少量I-131和Lu-177外，長期以來放射 性核素在國內(nèi)嚴(yán)重依賴進(jìn)口，這很可能成為制約國內(nèi)RDC研發(fā)生產(chǎn)的“卡脖子”難題。

       另外核藥發(fā)展的另一個(gè)致命缺點(diǎn)也在逐漸暴露，即核藥研發(fā)人才的稀缺。由于核藥屬于多學(xué)科交叉領(lǐng)域，涉及藥學(xué)、輻射劑量學(xué)、輻射生物學(xué)等多個(gè)專業(yè)，體系復(fù)雜，壁壘高，因此專業(yè)人才難招?，F(xiàn)在，我國核藥人才不足的行業(yè)現(xiàn)實(shí)越發(fā)凸顯。

       總體來看，受核素原料、技術(shù)水平、配送限制即人才短缺等影響，中國核藥創(chuàng)新仍處于初級(jí)階段。

       據(jù)Frost & Sullivan統(tǒng)計(jì)，目前全球核藥市場中，中國市場占比僅為6%，北美市場達(dá)到40%。2017年，我國核藥人均支出為3.2元，而美國人均支出為56.5元。與發(fā)達(dá)國家相比，我國放射 性藥物使用率較低，市場還有超10倍空間。而因核藥研發(fā)壁壘高，國內(nèi)專注于創(chuàng)新核藥開發(fā)的企業(yè)較少，核藥市場在國內(nèi)是名副其實(shí)的藍(lán)海賽道。

       隨著核素供應(yīng)支持、研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則發(fā)布及監(jiān)管政策驅(qū)動(dòng)，中國核藥創(chuàng)新正在加速。未來如何從根本上激活中國核藥生態(tài)鏈，是決策者、藥企、行業(yè)都應(yīng)該認(rèn)真思考的問題。而對(duì)于那些具備源頭創(chuàng)新能力、開發(fā)全球創(chuàng)新核藥的企業(yè)，市場必將給予豐厚的回報(bào)。

       參考來源

       各公司官網(wǎng)；

       光大證券，《核藥行業(yè)研究報(bào)告：高壁壘鑄就雙寡頭，點(diǎn)亮核藥星辰大?！?；

       雪球?qū)?，《核藥賽道：龍頭同輻能否證明自己？》；

       瞪羚社，《政策利好頻出、產(chǎn)品迎密集收獲期，百億核藥賽道跑出一匹“獨(dú) 角獸”！》。