腫瘤免疫治療已成為抗腫瘤治療的核心手段之一。近年來(lái)，腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑，包括PD-(L)1抑制劑，CTLA-4抑制劑，LAG-3抑制劑等，其臨床作用已在諸多癌種中得到驗(yàn)證。其中，得益于適應(yīng)癥廣泛與治療效果優(yōu)異，PD-(L)1抑制劑全球銷(xiāo)量亮眼，明星產(chǎn)品納武利尤單抗（”O藥“）和帕博利珠單抗（”K藥“）2022年分別實(shí)現(xiàn)營(yíng)收82.5億美元和209.4億美元。

       在中國(guó)，自2018年O藥和K藥相繼獲批以來(lái)，截至2023年5月，已有15款PD-(L)1類(lèi)產(chǎn)品獲批上市。除了BMS、默沙東、阿斯利康、羅氏等頭部外資藥企群雄逐鹿外，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企包括信達(dá)生物、百濟(jì)神州、君實(shí)生物、康方生物、恒瑞醫(yī)藥等均有PD-(L)1產(chǎn)品參與到市場(chǎng)角逐中，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境激烈。

       在內(nèi)卷嚴(yán)重的PD-(L)1免疫抗腫瘤創(chuàng)新藥市場(chǎng)中，國(guó)內(nèi)藥企又應(yīng)如何突圍？PD-(L)1市場(chǎng)是否還值得我們關(guān)注？還有哪些機(jī)會(huì)給到后入局者？

       表 1 中國(guó)市場(chǎng)PD-(L)1獲批情況圖片資料來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)，作者整理

       差異化定位至關(guān)重要

       避免同質(zhì)化產(chǎn)品

       鑒于PD-(L)1單抗近年來(lái)的“瘋狂”，無(wú)論是美國(guó)FDA還是中國(guó)藥監(jiān)局，都選擇放緩PD-(L)1單抗藥物的上市審批和擴(kuò)展適應(yīng)癥審批的節(jié)奏。

       例如，2021年，由于在確證性實(shí)驗(yàn)中并沒(méi)有顯著優(yōu)勢(shì)，F(xiàn)DA腫瘤藥物咨詢(xún)委員會(huì)分別以8:0和4:5的票數(shù)支持了帕博利珠單抗晚期肝癌2L用藥，否決了納武利尤單抗晚期肝癌2L用藥；近期，中國(guó)藥監(jiān)局拒絕了嘉和生物的杰諾單抗注射液上市申請(qǐng)。整體來(lái)看，監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)遏制me too產(chǎn)品野蠻發(fā)展的基調(diào)已基本確定。

       PD-(L)1審批節(jié)奏放緩，或許是研發(fā)“內(nèi)卷”嚴(yán)重的必然結(jié)果，在此背景下，對(duì)于藥企來(lái)說(shuō)，進(jìn)行差異化布局尤為重要。

       所謂“差異化”，一方面是指適應(yīng)癥的差異化布局：

       就國(guó)內(nèi)已上市的15款PD-(L)1產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，涉及16個(gè)腫瘤適應(yīng)癥，就各腫瘤領(lǐng)域看，非小細(xì)胞肺癌是目前免疫類(lèi)藥物最主要的競(jìng)爭(zhēng)市場(chǎng)，實(shí)際臨床在用的品牌數(shù)量多達(dá)11個(gè)，相對(duì)的，胃食管結(jié)合部腺癌、頭頸鱗狀細(xì)胞癌等適應(yīng)癥，布局的企業(yè)較少。

圖 1 不同適應(yīng)癥獲批藥品數(shù)量情況

資料來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)，作者整理

       根據(jù)中國(guó)醫(yī)學(xué)雜志披露的數(shù)據(jù)，2022年中國(guó)新增癌癥患者中，位居前十大類(lèi)的癌癥分別為肺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、肝癌、胸腺癌、食管癌、甲狀腺癌、胰 腺癌、前列腺癌、子宮頸癌。這其中，國(guó)內(nèi)PD-(L)1藥物在肺癌、食管癌布局泛濫，胃癌、肝癌、結(jié)直腸癌也有少量玩家布局，子宮頸癌、胰 腺癌等領(lǐng)域依然是一片藍(lán)海。

       圖 2 中國(guó)癌癥新增患者占比數(shù)

資料來(lái)源：公開(kāi)資料

       “差異化”的另一方面，是指能夠?yàn)榛颊咛峁﹤€(gè)性化醫(yī)療。

       隨著分子生物學(xué)研究的不斷深入，腫瘤的治療從基于腫瘤類(lèi)型和組織學(xué)進(jìn)入到分子時(shí)代，疾病驅(qū)動(dòng)基因的發(fā)現(xiàn)為靶向治療奠定了基礎(chǔ)?；虻母淖兡軌蝌?qū)動(dòng)腫瘤的發(fā)生，同時(shí)也驅(qū)動(dòng)治療方案的變遷：針對(duì)某種特異性的基因突變的新藥研發(fā)，或是基于共同生物標(biāo)志物（而非腫瘤起源的體內(nèi)位置）的不限癌種藥物也就孕育而生了。

       目前，國(guó)內(nèi)已有3款基于MSI-H/dMMR（微衛(wèi)星不穩(wěn)定或錯(cuò)配修復(fù)基因功能缺陷）生物標(biāo)志物獲批的PD-(L)1產(chǎn)品（分別是恩沃利單抗、斯魯利單抗、普特利單抗），這對(duì)于腫瘤治療理念、監(jiān)管策略都具有劃時(shí)代的意義，在免疫治療時(shí)代，基于生物標(biāo)志物篩選獲益人群，為合適的患者提供個(gè)性化療法已成為趨勢(shì)之一。

       頭部跨國(guó)藥企也正圍繞精準(zhǔn)醫(yī)療進(jìn)行布局。以羅氏為例，羅氏將患者的基因組數(shù)據(jù)和真實(shí)世界數(shù)據(jù)結(jié)合，形成臨床基因組數(shù)據(jù)庫(kù)，有助于理解快速進(jìn)展疾病的基因組特征、腫瘤分子分型、耐藥性機(jī)制、改善預(yù)后分類(lèi)器、腫瘤下游機(jī)制分析。運(yùn)用AI建立數(shù)據(jù)模型，改善對(duì)患者疾病進(jìn)展的預(yù)測(cè)，為患者提供個(gè)性化治療。

       圖 3 羅氏RWD+基因組數(shù)據(jù)庫(kù)

       資料來(lái)源：Digital technology and advanced analytics in Roche，2020

       PD-1的一體兩面

       自身免疫或成為下一個(gè)潛力市場(chǎng)

       當(dāng)PD-(L)1抑制劑抗體藥物圍繞抗腫瘤領(lǐng)域開(kāi)展激烈市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)時(shí)，禮來(lái)、默沙東等頭部跨國(guó)藥企正試圖尋找PD-1的另一面——研發(fā)用于自身免疫治療的PD-1激動(dòng)劑。

       相關(guān)研究表明，PD-1通路在抗腫瘤和誘發(fā)自身免疫疾病方面具有“雙刃劍”作用。靶向阻斷檢查點(diǎn)分子PD-1可以激活腫瘤特異性T細(xì)胞以消滅腫瘤，而靶向增強(qiáng)PD-1有望抑制自體活性T細(xì)胞并緩解自身免疫性疾病。

       目前，禮來(lái)的PD-1激動(dòng)劑LY3462817（Peresolimab）研究進(jìn)展最快，它是一種人源化免疫球蛋白（IgG）單克隆抗體，可與人類(lèi)PD-1結(jié)合并作為其激動(dòng)劑，抑制淋巴細(xì)胞的激活和擴(kuò)增。Peresolimab與PD-1結(jié)合刺激生理免疫抑制通路，從而恢復(fù)免疫調(diào)節(jié)，有望成為一種治療自身免疫性疾病或自身炎癥性疾病的創(chuàng)新療法。

       圖 4 PD-1激動(dòng)劑Peresolimab注射液作用機(jī)制

       資料來(lái)源：2021 Investment Community Meeting

       近期，禮來(lái)Peresolimab治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的2期臨床到達(dá)主要終點(diǎn)：第12周時(shí)，Peresolimab 700mg組患者的疾病活動(dòng)指數(shù)相對(duì)基線變化顯著大于安慰劑組。

       圖 5 Peresolimab治療效果

       資料來(lái)源：NEJM

       除了禮來(lái)，另有3款PD-1激動(dòng)劑處于臨床研究階段，包括AnaptysBio的Rosnilimab、強(qiáng)生制藥的JNJ-67484703、百時(shí)美施貴寶的CC-90006。

       表 2 針對(duì)自身免疫性疾病開(kāi)發(fā)的PD-1抗體

       資料來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)，作者整理

       另辟蹊徑的“出海”之路

       瞄準(zhǔn)海灣國(guó)家？

       在國(guó)內(nèi)多款PD-(L)1同類(lèi)產(chǎn)品夾擊的情況下，出海尋求新的市場(chǎng)空間是藥企迫切需要的破局探索。

       作為全球最大的創(chuàng)新藥市場(chǎng)，美國(guó)向來(lái)是中國(guó)藥企出海的首選。然而，近年來(lái)美國(guó)FDA對(duì)中國(guó)me-too類(lèi)產(chǎn)品的審批態(tài)度審慎。例如，此前FDA以對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量和人群多樣性存在擔(dān)憂為由，拒絕信迪利單抗和特瑞普單抗的上市申請(qǐng)；替雷利珠單抗關(guān)于非小細(xì)胞肺癌的美國(guó)上市申請(qǐng)被取消，其慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤的上市申請(qǐng)被延遲。

       PD-(L)1產(chǎn)品出海美國(guó)難度加大，然而，PD-(L)1的國(guó)際化布局步伐并沒(méi)有因此停下。

       去年，君實(shí)生物宣布與Hikma公司簽署商業(yè)化協(xié)議，君實(shí)生物將授予Hikma公司特瑞普利單抗注射液在約旦、沙特阿拉伯、阿聯(lián)酋、卡塔爾、摩洛哥、埃及等中東和北非地區(qū)共20個(gè)國(guó)家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化的獨(dú)占許可。

       國(guó)際化是創(chuàng)新藥商業(yè)成功的必要策略之一，但在美國(guó)之外，還需要關(guān)注其他海外市場(chǎng)。

       根據(jù)安永《2022中國(guó)生物科技行業(yè)觀察》報(bào)告，海灣國(guó)家擁有龐大的人口規(guī)模（5.4億人）且人口增速較快，受宗教和飲食習(xí)慣等限制，肺、胃、肝以及血液系統(tǒng)相關(guān)的腫瘤呈現(xiàn)高患病率，同時(shí)，從患者可及性、研究能力和政策支持等方面來(lái)看，海灣國(guó)家尤其是沙特將會(huì)成為具有發(fā)展?jié)摿Φ乃{(lán)海市場(chǎng)。

       綜上所述，PD-(L)1市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)已進(jìn)入白熱化階段，在該背景下，藥企需要瞄準(zhǔn)PD-(L)1療法未能滿(mǎn)足的患者群體的需求，關(guān)注空白領(lǐng)域，同時(shí)，將生物標(biāo)志物納入PD-(L)1療法的研究中，精準(zhǔn)性在療法開(kāi)發(fā)過(guò)程中變得至關(guān)重要。另外，關(guān)注PD-1在其他疾病領(lǐng)域的研發(fā)進(jìn)展和探索新興市場(chǎng)的治療需求，也是助力企業(yè)突圍的潛在可行策略。

       參考資料

       國(guó)家藥監(jiān)局，F(xiàn)DA官網(wǎng)，藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)，ClinicalTrials.gov

       《要變天了，首 款國(guó)產(chǎn)PD-1被拒絕》，瞪羚社，2023年月

       Digital technology and advanced analytics in Roche，2020

       2021 Investment Community Meeting，Eli Lilly，2021

       Tuttle J, Drescher E, Simón-Campos JA, Emery P, Greenwald M, Kivitz A, Rha H, Yachi P, Kiley C, Nirula A. A Phase 2 Trial of Peresolimab for Adults with Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med. 2023 May 18;388(20):1853-1862. doi: 10.1056/NEJMoa2209856. PMID: 37195941

       安永：《2022中國(guó)生物科技行業(yè)觀察》，2022年11月

       BCG咨詢(xún)：《2022中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新系列（一）：逆風(fēng)前行》，2022年11月