6月28日，CDE官網(wǎng)顯示，「巴托利單抗注射液」的1類進(jìn)口申請(qǐng)獲受理。巴托利單抗一款新型全人源抗新生兒Fc受體（FcRn）單克隆抗體，推測(cè)申報(bào)的適應(yīng)癥為全身型重癥肌無(wú)力（gMG）。

來(lái)源：CDE官網(wǎng)

       巴托利單抗

       巴托利單抗（HBM9161）是一種全人源單克隆抗體（mAb），可阻斷FcRn-IgG相互結(jié)合，加速體內(nèi)IgG的清除，從而達(dá)到有效治療致病性IgG介導(dǎo)的自身免疫性疾病的效果。早期研究表明：巴托利單抗具有良好耐受性，可迅速降低總IgG。

       巴托利單抗最初由HanAll BioPharma開發(fā)。2017年9月，和鉑醫(yī)藥與HanAll BioPharma簽署戰(zhàn)略合作協(xié)議，獲得該藥在大中華區(qū)，包括中國(guó)大陸、香港、澳門和臺(tái)灣的開發(fā)授權(quán)。2022年10月，和鉑醫(yī)藥與石藥集團(tuán)全資子公司恩必普藥業(yè)達(dá)成協(xié)議，將巴托利單抗在大中華區(qū)（包括中國(guó)大陸、香港、澳門及臺(tái)灣）開發(fā)、制造及商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)益轉(zhuǎn)讓于恩必普藥業(yè)。

       在國(guó)內(nèi)，巴托利單抗正在評(píng)估用于治療由致病性免疫球蛋白G（IgG）介導(dǎo)的嚴(yán)重自身免疫性疾病，如全身型重癥肌無(wú)力（gMG）、甲狀腺眼病（TED）、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（NMOSD）和原發(fā)性免疫性血小板減少癥（ITP）。其中在針對(duì)gMG的2期研究中，巴托利單抗可快速、顯著地緩解臨床癥狀，改善患者的生活質(zhì)量。

       2021年1月，巴托利單抗被CDE納入突破性治療品種，用于治療gMG。2023年3月，和鉑醫(yī)藥宣布巴托利單抗治療gMG的3期臨床試驗(yàn)取得積極研究結(jié)果。此次，巴托利單抗在國(guó)內(nèi)報(bào)產(chǎn)距離其獲批上市又近一步。

       關(guān)于重癥肌無(wú)力（MG）及其治療進(jìn)展

       重癥肌無(wú)力（MG）是一種罕見(jiàn)的、慢性且不可預(yù)測(cè)的自身免疫疾病，由針對(duì)突觸后膜上乙酰膽堿受體（AChR）、肌肉特異性激酶或其他乙酰膽堿受體相關(guān)蛋白的致病性自身抗體引起，會(huì)損害神經(jīng)肌肉接頭處的突觸傳遞。這會(huì)破壞神經(jīng)刺激肌肉的能力，導(dǎo)致肌肉收縮減弱。MG患者常有眼肌表現(xiàn)，約85%的患者會(huì)出現(xiàn)眼肌以外的癥狀，發(fā)展為全身型重癥肌無(wú)力（gMG），甚至發(fā)生肌無(wú)力危象。

       目前，MG的治療以膽堿酯酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）、血漿置換（PE）以及胸腺切除為主。其療效及安全性不能滿足各類患者的臨床需求。

       近年來(lái)，全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)了多款MG新藥：

       Soliris(Eculizumab)

       Ultomiris(Ravulizumab-cwvz)

       Vyvgard(Efgartigimod alfa-fcab)

       Vyvgart Hytrulo(Efgartigimod alfa/hyaluronidase-qvfc)

       Rystiggo(Rozanolixizumab-noli)

       Soliris和Ultomiris均屬于C5補(bǔ)體抑制劑，其中Soliris于2017年10月被FDA批準(zhǔn)用于治療抗AchR抗體陽(yáng)性的gMG成人患者。Ultomiris是Soliris的長(zhǎng)效版（8周給藥一次），2022年4月被FDA批準(zhǔn)作為標(biāo)準(zhǔn)療法的附加（add-on）療法，用于治療抗AChR抗體陽(yáng)性的gMG成人患者。

       Vyvgard和Vyvgart Hytrulo活性成分相同，均是Efgartigimod 。其中Vyvgart是第一款獲監(jiān)管批準(zhǔn)的FcRn拮抗劑，2021年12月被FDA批準(zhǔn)用于治療抗AChR 抗體陽(yáng)性的gMG成人患者。Vyvgart Hytrulo是Efgartigimod alfa和重組人透明質(zhì)酸酶PH20的皮下注射產(chǎn)品組合，2023年6月被FDA批準(zhǔn)用于治療抗AChR抗體陽(yáng)性的gMG成人患者。

       Rystiggo是一款皮下注射用抗FcRn單抗，2023年6月被FDA批準(zhǔn)用于治療抗AchR或抗肌肉特異性酪氨酸激酶（MuSK）抗體陽(yáng)性抗的gMG成人患者。值得一提的是，Rystiggo是目前FDA批準(zhǔn)的唯一一種治療這兩種最常見(jiàn)的gMG亞型的藥物。

       此外，目前全球還有多款在研MG新藥，詳見(jiàn)下表。除了上述提及的C5、FcRn靶點(diǎn)，在研MG新藥靶點(diǎn)愈發(fā)多樣，涉及CD19、ClC-1、BLyS /APRIL等。而且，細(xì)胞療法也開始進(jìn)入MG領(lǐng)域，如MuSK-CAART。已公布的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：使用嵌合型自身抗原特異性B細(xì)胞的T細(xì)胞治療MuSK MG模型小鼠后，能夠顯著降低B細(xì)胞產(chǎn)生的抗體水平，并減少肌肉病變。

       全球部分在研MG新藥

來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)

       研發(fā)進(jìn)度上，多款MG新藥進(jìn)入3期臨床。

       Nipocalimab

       Nipocalimab最早由AnaptysBio Inc開發(fā)，后轉(zhuǎn)讓予Momenta。2020年8月，強(qiáng)生與Momenta達(dá)成一項(xiàng)最終協(xié)議，斥資約65億美元將后者包括Nipocalimab在內(nèi)的研發(fā)管線項(xiàng)目納入囊中。2022年1月，該藥在國(guó)內(nèi)納入突破性治療品種，用于治療gMG。

       ALXN1720

       ALXN1720是Alexion開發(fā)的第三代C5抑制劑，是一種迷你雙抗，只包含了靶向C5的抗體重鏈可變區(qū)（VH）和與白蛋白（albumin）特異性結(jié)合的抗體片段。較小的分子量可以帶來(lái)更好的滲透性，并且與白蛋白的結(jié)合能夠延長(zhǎng)其半衰期，ALXN1720有望成為一款可居家用藥的每周1次的皮下注射療法。

       泰它西普

       泰它西普是來(lái)自RemeGen的專利新型融合蛋白，通過(guò)同時(shí)抑制BLyS和APRIL兩個(gè)細(xì)胞因子的過(guò)度表達(dá)，阻止B細(xì)胞的異常分化和成熟，從而治療B細(xì)胞介導(dǎo)的一系列自身免疫性疾病，2021年3月被NMPA批準(zhǔn)用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡。已公布的2期臨床試驗(yàn)顯示：泰它西普在中國(guó)MG患者中表現(xiàn)出良好的有效性和安全性。2022年11月，泰它西普被CDE納入突破性治療品種，用于治療gMG。2023年1月，泰它西普在美國(guó)被FDA批準(zhǔn)開展治療MG的3期臨床試驗(yàn)，并授予快速通道資格認(rèn)定。

       Inebilizumab

       Inebilizumab是Viela Bio開發(fā)的一款CD19靶向單抗，2020年6月被FDA批準(zhǔn)用于治療抗水通道蛋白-4（AQP4）抗體陽(yáng)性的視神經(jīng)脊髓炎頻譜障礙（NMOSD）成人患者，商品名為Uplizna。

       Zilucoplan

       Zilucoplan是一種自我給藥的大環(huán)肽類補(bǔ)體C5新型抑制劑，被開發(fā)用于治療gMG以及其他罕見(jiàn)的、基于組織的補(bǔ)體介導(dǎo)疾病，2019年9月被FDA授予治療gMG的孤兒藥資格。2022年2月，Zilucoplan治療gMG的一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)達(dá)到了主要終點(diǎn)和所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)：與安慰劑相比，接受Zilucoplan治療的gMG成人患者癥狀顯著改善。此外，zilucoplan顯示出良好的安全性與耐受性。

       NMD670

       NMD670處于2期臨床，它是骨骼肌特異性氯離子通道（ClC-1）的首 創(chuàng)小分子抑制劑，2022年9月被FDA授予孤兒藥資格認(rèn)定，用于治療MG。在MG動(dòng)物模型的臨床前數(shù)據(jù)顯示：NMD670的ClC-1抑制作用可以增強(qiáng)神經(jīng)肌肉傳遞并恢復(fù)骨骼肌功能。2022年10月，NMD Pharma公布NMD670的1/2a期臨床試驗(yàn)取得頂線陽(yáng)性結(jié)果：NMD670在健康志愿者和患者中安全性和耐受性良好。NMD670單劑量給藥情況下，按照定量MG評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，MG患者具有臨床意義的癥著改善，高達(dá)50%的患者符合預(yù)先指定的應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)。電生理學(xué)終點(diǎn)顯示，神經(jīng)肌肉傳遞恢復(fù)與患者的肌肉力量和功能提高有關(guān)。

       總      結(jié)

       整體來(lái)看，近年來(lái)MG領(lǐng)域取得了很大進(jìn)展，陸續(xù)批準(zhǔn)了多款新藥，但這些藥物作用靶點(diǎn)比較集中，主要圍繞C5和FcRn。此外，目前全球還有多款MG新藥進(jìn)入臨床后期，這些在研藥物作用靶點(diǎn)和藥物類型多樣。期待未來(lái)MG領(lǐng)域有更多的新藥獲批，惠及更多患者。