6月28日，NMPA官網(wǎng)公示，恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的1類新藥磷酸瑞格列汀片（商品名：瑞澤唐）獲得上市批準，用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。
磷酸瑞格列汀是一款二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑。兩項中國III期臨床研究顯示，經(jīng)瑞格列汀治療的2型糖尿病患者，糖化血紅蛋白（HbA1c）水平顯著降低。長期治療結(jié)果顯示，瑞格列汀治療52周后仍然顯示出持續(xù)的血糖改善效果，且安全性良好。同時，恒瑞還在開展瑞格列汀聯(lián)合****和恒格列凈的III期臨床試驗。
此次瑞格列汀的獲批，讓DPP-4抑制劑再次進入人們的視野。那么在眾多降糖藥里，DPP-4抑制劑有何優(yōu)勢？目前國內(nèi)研發(fā)進展如何？
DPP-4抑制劑的作用機理和獨特優(yōu)勢
2型糖尿病是一種慢性代謝疾病?；颊叩闹饕憩F(xiàn)為對胰島素產(chǎn)生抵抗現(xiàn)象，導致胰島素的功能不能得到充分的發(fā)揮。對于這些患者來說，單純使用胰島素不能很好地改善患者病情，因此他們需要其他類型的降糖藥物來控制血糖水平。
DPP-4抑制劑是治療糖尿病的主要藥物之一，這類藥物不直接刺激胰島素，而是通過抑制體內(nèi)胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）分解代謝而發(fā)揮作用。DPP-4抑制劑能提高內(nèi)源性GLP-1、葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）的水平，改善胰島β細胞功能紊亂，抑制胰島α細胞分泌胰高血糖素，從而以葡萄糖濃度依賴方式促進胰島素分泌，發(fā)揮降血糖作用，且不易誘發(fā)低血糖和增加體重。
DPP-4抑制劑作為一種新型的糖尿病口服藥物，具有很多優(yōu)點：一般一天口服一次，餐前餐后均可；副作用少：不增加心血管事件的發(fā)生率等。因此，DPP-4抑制劑是各大藥企眼中的必爭之地，國內(nèi)市場火熱。
國內(nèi)已獲批DPP-4抑制劑
據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2020年國內(nèi)糖尿病用藥市場仍以胰島素及其類似物為主，占比接近45%，其次為雙胍類和α-糖苷酶抑制劑類等傳統(tǒng)口服藥物。2016年至2022年，DPP-4靶點藥物的年銷售額呈持續(xù)增長趨勢，同比增長率在2018年為最高。2021年，DPP-4抑制劑國內(nèi)銷售額30多億元。
作為目前主流的降糖藥物，除恒瑞的磷酸瑞格列汀片外，DPP-4抑制劑在國內(nèi)獲批的還有如下幾款。
國內(nèi)已上市DPP-4抑制劑
來源：公開資料
西格列汀
由默沙東研發(fā)的西格列汀是全球第一款上市的DPP-4抑制劑，于2006年獲FDA批準上市，用于單藥或與****、噻唑烷二酮類藥物聯(lián)合使用用于改善2型糖尿病。2009年9月，西格列汀在中國獲批上市。近4年來，西格列汀全球市場銷售額均超30億美元。
2020年，正大天晴4類仿制藥磷酸西格列汀片獲國家藥監(jiān)局批準，拿下西格列汀片國內(nèi)首仿。此外還有廣東東陽光、浙江醫(yī)藥、石藥歐意等十余家藥企仿制藥獲批生產(chǎn)。
沙格列汀
沙格列汀最早由BMS研發(fā)，于2009年獲FDA批準上市（商品名：Onglyza，安立澤），后被阿斯利康收購。2011 年 5 月獲批進入中國市場。2019年，江蘇奧賽康的沙格列汀片通過一致性評價，成為國內(nèi)首仿。
維格列汀
維格列汀由諾華研發(fā)，2007年9月，獲歐洲藥物管理局（EMA）批準上市（商品名：Galvus，佳維樂）。2011年8月，維格列汀獲NMPA批準在國內(nèi)上市。2019年，江蘇豪森的首仿藥物維格列汀片獲批上市，成為首仿。
阿格列汀
阿格列汀由日本武田制藥生產(chǎn)，2013年，獲NMPA批準在國內(nèi)上市（商品名：Nesina，尼欣那）。阿格列汀在體內(nèi)吸收迅速，生物利用度接近100%。2019年，阿格列汀國內(nèi)首仿花落亞寶藥業(yè)，此外還有10余家企業(yè)的仿制藥獲批生產(chǎn)。
利格列汀
利格列汀由勃林格殷格翰/禮來開發(fā)，于2011年獲FDA批準上市，2013年獲NMPA批準在國內(nèi)上市（商品名：歐唐寧），用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。
2020年7月，廣東東陽光拿下利格列汀片的首仿，隨后揚子江、石藥歐意、四川科倫、浙江華海的仿制藥產(chǎn)品先后獲批。原研利格列汀的化合物專利于2023年8月到期，晶型專利于2027年4月到期，在專利到期前，國內(nèi)仿制藥企業(yè)無法生產(chǎn)和銷售利格列汀仿制藥。
目前，西格列汀、沙格列汀、維格列汀、阿格列汀和利格列汀均已進入國家醫(yī)保目錄。
另外值得一提的是，已上市的DPP-4抑制劑大多每天口服一次，而武田的琥珀酸曲格列汀是一款新型超長效口服DPP-4抑制劑，只需每周口服一次。2015年，日本PMDA 批準了曲格列汀用于2型糖尿病的治療。目前曲格列汀原研產(chǎn)品并未在國內(nèi)獲批，不過今年3月，科倫藥業(yè)率先在國內(nèi)取得了曲格列汀片仿制藥的生產(chǎn)批件。
國內(nèi)在研創(chuàng)新DPP-4抑制劑
目前，國內(nèi)有十余款創(chuàng)新DPP-4抑制劑（不含復方制劑）處在研發(fā)階段，其中涉及的企業(yè)有海思科、軒竹生物、苑東生物等。
國內(nèi)在研DPP-4抑制劑
來源：公開資料
HSK7653
海思科的HSK7653是一款超長效（雙周制劑）DPP-4抑制劑，今年1月29日，其上市申請已獲NMPA受理，擬用于治療2型糖尿病。去年8月，HSK7653已完成兩項III期臨床試驗，結(jié)果均達到預(yù)設(shè)終點。
苯甲酸復格列汀
信立泰的1類新藥苯甲酸復格列汀片的上市申請于今年2月10日獲NMPA受理，擬用于2型糖尿病的治療。復格列汀具有口服吸收迅速，半衰期長，作用持久等特點。
在兩項隨機、雙盲的III期臨床研究中，研究人員分別驗證了復格列汀片單藥治療和聯(lián)合****治療2型糖尿病患者24周后的HbA1c變化情況。結(jié)果顯示，無論是單藥治療還是聯(lián)合****治療2型糖尿病患者，在給藥24周后，復格列汀片對比安慰劑都能顯著降低HbA1c，具有明顯的降糖效果。
盛格列汀
盛世泰科的1類創(chuàng)新藥DPP-4抑制劑盛格列汀的上市申請于今年2月2日獲NMPA受理，用于治療2型糖尿病。盛格列汀曾被豁免II期臨床直接進入III期試驗。在盛格列汀片單藥III期試驗、盛格列汀片聯(lián)合****III期試驗中，共入組約1000例2型糖尿病受試者。
III期臨床試驗結(jié)果顯示：盛格列汀50mg劑量組（低劑量組）第24周末HbA1c降低值達到主要臨床終點，顯著優(yōu)于對照組。之后28周的盛格列汀100mg劑量組（高劑量組）顯示出很好的藥物安全性，不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組相似。
結(jié)果顯示，盛格列汀在臨床上有“量”半功倍的治療效果，有望成為BIC降糖藥物。
根據(jù)《中國2型糖尿病防治指南》，我國成人糖尿病患病率已升至11.2%，其中90%以上為2型糖尿病。DPP-4抑制劑因其作用機制與人體生理調(diào)節(jié)血糖的機理吻合，被專家稱為“最聰明的降糖藥”，其臨床應(yīng)用近年不斷增加，在國內(nèi)外指南中的地位也日益重要。
隨著DPP-4抑制劑國內(nèi)仿制藥的增加、國內(nèi)創(chuàng)新藥的陸續(xù)上市，國內(nèi)DPP-4抑制劑市場規(guī)模有望繼續(xù)擴大。目前DPP-4抑制劑的研發(fā)趨向于長效制劑，隨著這類藥物獲批上市，憑借自身優(yōu)勢，必然會沖擊GLP-1抑制劑的市場，改善2型糖尿病治療格局。
參考來源
https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/20230628192840186.html.
董瑩, 李強. 二肽基肽酶-4抑制劑影響胰島β細胞機制的研究進展[J].中國糖尿病雜志, 2014(10):953-955.
《海思科1類新藥來襲，600億市場風云再起》，米內(nèi)網(wǎng)，2023-06-01.
https://www.cgenetech.com.cn/news/61.html.
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