近日，CDE官網(wǎng)公示了一批“擬突破性治療品種”，科倫博泰的注射用SKB264再度上榜，擬定適應(yīng)癥為既往接受過至少二線系統(tǒng)化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性激素受體（HR）陽性、人表皮生長 因子受體2陰性（HER2-）乳腺癌。

       圖1. 注射用SKB264突破性治療公示詳情，來源：CDE官網(wǎng)

       SKB264是科倫博泰自主研發(fā)的一款Trop2 ADC藥物，其使用了重組抗Trop2人源化單抗，毒素使用的是拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑（KL610023），二者由一個含2-（甲基磺?；┼奏そ宇^的連接子連接。

       事實上，SKB264此前已獲得2項突破性療法認(rèn)定，分別為用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（TNBC）、EGFR-TKI治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。

       鑒于此本文就Trop2與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系以及Trop2 ADC的研發(fā)格局做一簡單介紹。

       PART.01

       Trop2與腫瘤的關(guān)系

       Trop2即人滋養(yǎng)層細(xì)胞表面糖蛋白抗原2，是一種跨膜糖蛋白，在不少惡性腫瘤中，如胰 腺癌、肺癌、乳腺癌、子宮癌等瘤種中高表達(dá)。據(jù)《Nature》上的一篇研究指出，在乳腺癌中Trop2高表達(dá)率達(dá)83%。

       圖2. Trop 2在腫瘤中的過表達(dá)，來源：參考資料1

       在許多癌種中，Trop2通過調(diào)節(jié)細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）通路，來調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖和生長。ERK通路是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、發(fā)育及分裂信號的核心，在許多癌種中都有發(fā)現(xiàn)ERK的過度激活。

       除了ERK通路，Trop2還能調(diào)控多個信號通路，如直接激活MAPK（絲裂原活化蛋白激酶）信號通路、調(diào)控IP3和鈣離子信號通路等，通過多種作用機制增加細(xì)胞增殖能力。

       在腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移方面，由于腫瘤會進行EMT（上皮細(xì)胞-間充質(zhì)）轉(zhuǎn)化，進而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞中具有黏附功能的分子減少，從而促進腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn)，Trop2的膜表達(dá)與鈣黏蛋白E表達(dá)呈正相關(guān)。即Trop2的表達(dá)越多，黏性細(xì)胞越少，腫瘤的移動能力也就隨之增強。

       綜上，Trop2在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，而且Trop2的高表達(dá)與腫瘤患者的生存期縮短和不良預(yù)后相關(guān)。因此，近年來，以Trop2為靶點的分子靶向藥成為腫瘤領(lǐng)域的大熱門。其中，不少藥企圍繞ADC布局開展。

       PART.02

       Trodelvy 一騎絕塵

       截止目前，只有一款Trop2 ADC藥物Trodelvy（sacituzumab govitecan，戈沙妥珠單抗，IMMU-132）獲FDA和NMPA批準(zhǔn)上市，其它進展較快的藥物有DS-1062以及前面提到的SKB264，都已進入III期臨床。

       表1. 部分在研Trop2 ADC，來源：公司公開資料整理

       Trodelvy是美國Immunomedics公司開發(fā)的一款FIC Trop2 ADC。2020年9月，吉利德以210億美元收購Immunomedics獲得了Trodelvy。作為一款A(yù)DC藥物，Trodelvy使用了靶向Trop2的人源化單抗Sacituzumab、毒素選用了SN-38，通過可裂解的馬來酰亞胺連接子將二者連接，DAR（藥物抗體比）為7.4。其中，SN-38是一款拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，是伊立替康的生物活性代謝物，可有效抑制DNA合成，造成DNA單鏈斷裂。通過中等毒素和高DAR的搭配，Trodelvy得以擁有強悍的抗腫瘤能力。

       圖3. Trodelvy結(jié)構(gòu)式，來源：藥渡數(shù)據(jù)

       2020年4月，Trodelvy獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療既往接受過至少兩種系統(tǒng)治療的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（mTNBC）成人患者。此次獲批基于一項ASCENT研究，結(jié)果顯示，在108例曾接受過二線治療的mTNBC患者中，Trodelvy的客觀緩解率（ORR）為33%，其中完全緩解率（CR）為2.8%，部分緩解率（PR）為30.6%；在對治療有反應(yīng)的39例患者中，中位緩解持續(xù)時間（mDOR）為7.7個月，中位無進展生存期（mPFS）為5.5個月。

       2021年4月，Trodelvy獲FDA加速批準(zhǔn)用于曾接受過鉑類化療和免疫治療后出現(xiàn)疾病進展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者。此次獲批基于一項II期單臂TROPHY研究的數(shù)據(jù)：在112例療效可評估患者中，Trodelvy的ORR為27.7%，其中CR為5.4%、PR為22.3%；DOR為7.2個月（95%CI:4.7-8.6）?？偟膩碚f，與免疫檢查點抑制劑相比，Trodelvy優(yōu)勢十分明顯。

       2022年6月，Trodelvy被NMPA批準(zhǔn)用于既往至少接受過2種系統(tǒng)治療的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC患者。

       今年2月份，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)Trodelvy用于接受過內(nèi)分泌治療且接受過≥2線系統(tǒng)治療的激素受體（HR）陽性、人表皮生長 因子受體2（HER2）陰性的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。這也是除三陰性乳腺癌外，Trodelvy在乳腺癌領(lǐng)域獲批的第二個適應(yīng)癥。

       值得一提的是，Trodelvy獲批上市后表現(xiàn)亮眼，自上市不到8個月的時間，Trodelvy就實現(xiàn)了1.37億美元銷售額。2022年，其銷售額達(dá)到6.8億美元。據(jù)EvaluatePharma預(yù)測，Trodelvy 2026年的全球銷售額將達(dá)到23億美元；美國證券公司Cowen更是給出了每年40億美元的最高銷售收入預(yù)期。

       PART.03

       DS-1062、SKB264

       窮追不舍

       DS-1062

       在Trop2 ADC領(lǐng)域，除了Trodelvy外，不得不提第一三共/阿斯利康的DS-1062。此前在HER2 ADC領(lǐng)域，第一三共的DS-8201憑一己之力重塑了行業(yè)對HER2 ADC藥物的預(yù)期，而在Trop2 ADC領(lǐng)域，DS-1062能夠延續(xù)DS-8201的輝煌嗎？

       圖4. DS-1062結(jié)構(gòu)式，來源：藥渡數(shù)據(jù)

       從結(jié)構(gòu)上看，DS-1062選擇了與DS-8201相同的DXd毒素，通過四肽連接子，以可裂解的連接方式與靶向Trop2的IgG1單克隆抗體相連。DS-1062的DAR為4，較低的DAR使其具有更好的安全性。

       在DS-1062治療mTNBC的I期臨床試驗中，共計44例入組患者，其中有10例已經(jīng)接受過Trodelvy治療。結(jié)果顯示，DS-1062的ORR為34%；在中位隨訪7.6個月后，17例患者中有14例病情可計入CR或PR。

       針對DS-1062，阿斯利康于2020年7月以60億美元與第一三共達(dá)成合作，據(jù)兩家公司稱，DS-1062具有同類最 佳的特質(zhì)。從臨床數(shù)據(jù)來看，DS-1062展示出了足夠媲美Trodelvy的效果。

       SKB264

       SKB264作為靶向Trop2進展最快的國產(chǎn)ADC，在今年的ASCO年會上，科倫博泰發(fā)布了SKB264單藥（5mg/kg，Q2W）用于經(jīng)治局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的Ⅱ期拓展研究數(shù)據(jù)。

       結(jié)果顯示，中位隨訪時間為11.5個月。39例NSCLC患者的療效可評估，ORR為43.6%（17/39），疾病控制率（DCR）為94.9%（37/39），mDOR為9.3個月，6個月DOR率為77%。mOS尚未達(dá)到，12個月OS率為70.6%。

       另外，EGFR突變患者的ORR為60%（12/20），DCR為100%（20/20），mDOR為9.3個月，mPFS為11.1個月，12個月OS率為80.7%。EGFR野生型患者的ORR為26.3%（5/19），DCR為89.5%（17/19），mDOR為9.6個月，12個月OS率為60.6%。

       總的來說，在經(jīng)治局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中，SKB264展示出令人鼓舞的抗腫瘤活性和可控的安全性。SKB264用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的III期注冊研究正在推進中。

       PART.04

       國內(nèi)的后來者們

       ESG-401

       ESG-401是一款重組人源化抗Trop2單抗-SN38偶聯(lián)物，采用了創(chuàng)新型的高度穩(wěn)定可降解的連接子，能夠減少游離毒素的釋放，從而在腫瘤組織中高度集中，發(fā)揮殺傷作用。

       在今年的ASCO會議上，詩健生物以Poster形式發(fā)布了ESG-401在人體中的初步研究數(shù)據(jù)。研究共入組35例受試者（包括子宮內(nèi)膜癌、三陰性乳腺癌、HR+/HER2-乳腺癌、HR-/HER2+乳腺癌），在33例療效可評估的受試者中，12例達(dá)到PR，ORR為36.4%；9例達(dá)到SD，即疾病穩(wěn)定（其中4例受試者達(dá)到持續(xù)≥24周的SD），DCR為63.6%。此外，最高劑量組的ORR為66.7%，DCR為83.3%；有效劑量TNBC患者的ORR為36.3%，DCR為63.6%。初步研究結(jié)果顯示，ESG401的安全性很好，不良反應(yīng)譜有優(yōu)勢，受試者可以進行長期治療。

       表2. 患者靶病灶較基線的最 佳變化百分比，來源：參考資料3

       DB1305

       DB1305是通過酶促切割的四肽接頭，將抗Trop2抗體與新型拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑P1021偶聯(lián)而成的ADC。在體外，DB1305選擇性地結(jié)合Trop2陽性細(xì)胞并被內(nèi)吞，呈現(xiàn)濃度依賴性細(xì)胞毒性。在體內(nèi)，DB1305在乳腺癌、結(jié)腸癌和肺癌的小鼠模型中顯示出強大的抗腫瘤活性。目前正在進行臨床II期研究。

       DAC-002

       DAC-002由抗Trop2的人源化單抗、2，3-二取代長側(cè)鏈抗水解性連接子和tubulysin B類似物Tub196組成。擬用于治療Trop2+ TNBC、小細(xì)胞肺癌等腫瘤。DAC-002的安全性、耐受性、PK特征和有效性目前正在I期臨床階段進行評估。

       2019年12月，君實生物以3000萬元預(yù)付款+2.7億元里程碑金額的價格獲得了DAC-002在日本、韓國外亞洲國家的開發(fā)及銷售權(quán)益（包括臨床試驗、藥品注冊、商業(yè)化生產(chǎn)、銷售及其他商業(yè)活動）。

       小     結(jié)

       鑒于Trop2靶點在多種腫瘤細(xì)胞表面大量表達(dá)，這意味著Trop2 ADC未來具有廣泛的開發(fā)前景。

       盡管目前僅有一款Trop2 ADC獲批上市，但隨著越來越多的玩家加入，對企業(yè)而言殘酷的戰(zhàn)局已經(jīng)鋪開。未來能否把握稍縱即逝的市場空白期，取決于各家企業(yè)的臨床執(zhí)行力和商業(yè)化能力了。

       參考資料：

       1. Shutan Liao, Bing Wang, Rong Zeng, Haifeng Bao, Xiaomin Chen, Rakesh Dixit, Xiaoyan Xing, Recent advances in trophoblast cell-surface antigen 2 targeted therapy for solid tumors, Drug Dev Res. 2021;1–15.

       2. Wenfeng Fang, et al. SKB264 （TROP2-ADC） for the treatment of patients with advanced NSCLC: Efficacy and safety data from a phase 2 study. Abstract 9114, Poster Session, 2023 ASCO.

       3. Preliminary results from a First-in-human Study of ESG401, a Trophoblast Cell-Surface Antigen 2 (TROP2) Antibody Drug Conjugate (ADC), in Patients with Locally Advanced/Metastatic Solid Tumors.

       專欄作者

       小時光

       生化與分子生物學(xué)背景，曾從事食管鱗癌的分子分型工作，熟悉各實體瘤的發(fā)病機制和用藥方案?，F(xiàn)以發(fā)現(xiàn)和傳播知識為謀生手段，學(xué)無止境，希望自己永遠(yuǎn)保持謙虛的心態(tài)和可塑性，和各位同道一起迎接醫(yī)藥領(lǐng)域的黃金時代。