近日，CDE官網(wǎng)顯示，綠葉制藥的注射用醋酸戈 舍 瑞 林緩釋微球（代號：LY01005，商品名：百拓維）獲批上市，用于需要雄激素去勢治療的前列腺癌患者。

       此次獲批基于一項多中心、隨機、開放、與戈 舍 瑞 林植入劑對照的臨床試驗。入組的前列腺癌患者按照1:1的比例隨機接受LY01005或戈 舍 瑞 林植入劑治療，每次3.6mg，每28天給藥一次，連續(xù)給藥3次。

       結(jié)果顯示：LY01005組和對照藥組首次給藥后第29天血清睪 酮達到去勢水平（≤50ng/dL）的患者比例分別為99.3%和100.0%，兩組率差（LY01005組-對照藥組）為-0.7%（95%CI：-3.9%，2.0%）。兩組第29-85天血清睪 酮維持去勢水平（≤50ng/dL）的累積概率分別為99.3%和97.8%，兩組率差（LY01005組-對照藥組）為1.5%（95%CI：-1.3%，4.4%）?；颊邔τ趦煞N治療方法均耐受良好。LY01005組發(fā)生注射部位反應(yīng)相較于對照藥組更少。

       總的來說，每28天通過肌注3.6mg LY01005，可有效控制前列腺癌患者的血清睪 酮至去勢水平。LY01005與戈 舍 瑞 林植入劑相比：臨床療效相當(dāng)、安全性相似、注射部位不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴重程度更低。

       戈 舍 瑞 林是一種促性腺激素釋放激素（GnRH）激動劑，可用于乳腺癌、前列腺癌及子宮內(nèi)膜異位癥等多種病癥的治療。針對前列腺癌治療，戈 舍 瑞 林可控制睪 酮至去勢水平，延緩疾病進展，從而提高患者生存獲益。

       LY01005通過綠葉制藥創(chuàng)新的微球技術(shù)，在臨床療效與原研戈 舍 瑞 林相當(dāng)?shù)幕A(chǔ)上，實現(xiàn)每月一次肌肉注射，在給藥周期內(nèi)可實現(xiàn)更平穩(wěn)的藥物釋放，使睪 酮控制效果更穩(wěn)定，保證治療效果與安全性。另外LY01005采用的改良的注射針頭直徑僅0.8毫米，可極大改善患者注射體驗，提升患者的耐受性和依從性并減輕護理難度，具有明顯的臨床優(yōu)勢。

       事實上，微球制劑的發(fā)展已有30多年的歷史，是新型制劑中的重要分支。與傳統(tǒng)制劑相比，緩釋微球制劑有哪些優(yōu)勢？如今發(fā)展如何？

       微球制劑簡介

       微球制劑是指藥物溶解或分散在載體輔料中而形成的微粒分散體系，粒徑一般在1~250 μm之間。微球制劑大致分為孔性微球制劑、雙層微球制劑、磁性微球制劑。

       其載藥原理是通過物理手段將藥物包埋或者吸附在聚合物表面或內(nèi)部，聚合物的穩(wěn)定性使藥物具有緩釋效果。當(dāng)微球經(jīng)皮下或肌肉注射入人體后，聚合物材料在體內(nèi)降解，包載的藥物根據(jù)微球的降解情況在體內(nèi)擴散，在單位時間內(nèi)以一定的速率緩慢釋放藥物，在病灶部位維持穩(wěn)定的血藥濃度，延長藥物在體內(nèi)的半衰期。

       與傳統(tǒng)制劑相比，微球制劑具有延長藥物作用時間、降低給藥頻率、改善順應(yīng)性、增強治療效果、降低毒副作用等優(yōu)勢。另外，微球可以根據(jù)臨床需求，選用不同材料來實現(xiàn)藥物的釋放速度和程度。而且微球本身也能和人體部分細胞組織有親和性，從而實現(xiàn)靶向性，能夠?qū)⑺幬餄舛燃杏诎衅鞴俸桶薪M織，提高藥物利用率。

       微球制劑競爭格局

       目前全球獲批上市的微球制劑不是很多，一共有十余種。1985年，日本武田推出全球第一款微球制劑——亮 丙 瑞 林微球，用于前列腺癌及乳腺癌的治療。此后，全球陸續(xù)有新的微球制劑上市，適應(yīng)癥覆蓋腫瘤、糖尿病、精 神類疾病等。

       表1 全球已上市微球制劑

       數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)、東莞證券研究所等公開資料

       在國內(nèi)，武田的亮 丙 瑞 林緩釋微球在2000年進入中國市場，商品名為抑那通。2009年，麗珠的亮 丙 瑞 林緩釋微球在國內(nèi)獲批上市。2010年，《中國藥典》收錄《微球、微囊和脂質(zhì)體指導(dǎo)原則》。隨后，《中國藥典》在2015年將附錄改為《微球制劑指導(dǎo)原則》，針對微球產(chǎn)品提出更細致化的要求，中國微球制劑行業(yè)進入快速發(fā)展期。

       2021年，綠葉制藥自主開發(fā)的利培酮微球（商品名：瑞欣妥）獲批在國內(nèi)上市，用于治療急性和慢性精 神分裂癥以及其他各種精 神病性狀態(tài)的明顯的陽性癥狀和明顯的陰性癥狀。這是中國首 個自主研發(fā)、開展全球注冊的、具有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新微球制劑。目前國內(nèi)已獲批的微球種類包括亮 丙 瑞 林微球、利培酮微球、曲 普 瑞 林微球、奧曲肽微球、艾塞那肽微球和戈 舍 瑞 林微球。

       根據(jù)Wind數(shù)據(jù)庫顯示，國內(nèi)實現(xiàn)放量的主要是亮 丙 瑞 林微球、曲 普 瑞 林微球以及奧曲肽微球。其中占比最高的微球產(chǎn)品是亮 丙 瑞 林，近年來銷售額占比維持在69%以上，穩(wěn)居首位。其次，曲 普 瑞 林微球、奧曲肽微球在樣本醫(yī)院微球制劑中的銷售額占比均呈現(xiàn)較明顯上升。

       2021年，曲 普 瑞 林微球在樣本醫(yī)院微球制劑中的銷售額占比為23.8%，較 2019年增加5.3%；同期，奧曲肽微球銷售額占比為6.5%，較2019年增加1.6%。

       總的來說，國內(nèi)微球制劑仍處于發(fā)展初期，市場在高速增長，且發(fā)展空間極大。據(jù)公開數(shù)據(jù)顯示，2019年我國微球制劑行業(yè)市場規(guī)模為47.4億元，同比上漲20.61%，年均復(fù)合增長速度為20.74%，預(yù)計2024年市場規(guī)模將達到116.1億元。

       另外隨著多個原研藥專利過期，本土企業(yè)加速布局微球制劑領(lǐng)域，加速國產(chǎn)微球制劑上市。目前全球范圍來看，微球制劑第一大技術(shù)國是美國，申請專利總數(shù)占全球微球制劑專利的66.34%；其次是中國，占全球的9.03%；歐洲專利數(shù)排名第三。未來中國微球制劑市場規(guī)模將保持快速增長勢頭。

       微球產(chǎn)品研發(fā)的技術(shù)壁壘

       隨著傳統(tǒng)仿制藥研發(fā)難度的不斷增加，品種越來越少，復(fù)雜制劑逐漸成為醫(yī)藥行業(yè)的研發(fā)熱點。

       不過復(fù)雜制劑的開發(fā)難度并不低，如微球產(chǎn)品要實現(xiàn)藥物被微球包埋、或者吸附在聚合物分子表面并不容。

       在質(zhì)量控制方面，微球包封率難以提高、粒徑均一性難以控制等挑戰(zhàn)依然存在。

       在生產(chǎn)端，生產(chǎn)設(shè)備無通用設(shè)備，屬企業(yè)核心機密，需要自行定制和改良。

       另外處方工藝復(fù)雜，產(chǎn)業(yè)化線性放大生產(chǎn)難度較大，需要探索合適參數(shù)；生產(chǎn)過程中還需要達到實驗室級別的無菌生產(chǎn)，這些對于入局者而言都是不小的挑戰(zhàn)。

       由于存在以上種種壁壘，因此少有企業(yè)選擇去做大成本投入，微球制劑市場整體呈現(xiàn)“少而美”的特點，競爭格局良好。

       而且微球產(chǎn)品定價較高，已獲批上市的多個微球品種全球銷售額超過10億美元。

       不僅如此，微球的研發(fā)早已不局限于小分子和蛋白多肽類藥物，疫苗類、栓塞微球等紛紛成為研發(fā)新標的，經(jīng)濟價值巨大。

       無限風(fēng)光在險峰，一旦研發(fā)成功，微球產(chǎn)品將給企業(yè)帶來可觀的經(jīng)濟收入和極長的獨占期。

       參考：

       1. https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20230704155106142.html.

       2. Zeng H, Chen W, Zheng R, et al. Changing cancer survival in China during 2003–15: a pooled analysis of 17 population-based cancer registries[J]. The Lancet Global Health, 2018, 6(5): e555-e567.

       3. 《超30億大品種微球制劑，綠葉制藥發(fā)起沖擊》，2022-08-17.

       4. 《微球市場需求廣，國產(chǎn)崛起正當(dāng)時》，東莞證券；2023-04-11.

       5. 李樂,焦杰,周衛(wèi).不同結(jié)構(gòu)特征的微球制劑在藥物遞送中的研究進展[J].中國新藥雜志, 2021，30(17): 1592-1599.