近年來，隨著對腫瘤分子生物學(xué)研究的不斷深入，針對EGFR突變，目前已經(jīng)有第一、二、三代的EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）相繼問世，目前，EGFR TKI類藥物作為EGFR敏感突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

       然而隨著基因檢測技術(shù)的提升，越來越多的EGFR突變亞型陸陸續(xù)續(xù)被發(fā)現(xiàn)。其中，EGFR ex20ins突變是EGFR非經(jīng)典突變中最常見的類型。

       據(jù)弗若斯特沙利文的統(tǒng)計(jì)，全球EGFR-TKIs抑制劑的規(guī)模到2030年將達(dá)到232億美元。如果按照ex20ins 的市場占到所有 EGFR 抑制劑的10%，2030年EGFR ex20ins抑制劑市場規(guī)模也將突破 20億美元。

       2021年，Amivantamab與Mobocertinib相繼獲批，打破了ex20ins突變患者無有效藥物的困境，隨后EGFR ex20ins抑制劑的研發(fā)迅速升溫。

       ABSK112在美申報(bào)臨床

       2023年7月5日，和譽(yù)醫(yī)藥宣布，其自主研發(fā)的新一代EGFR Exon20ins抑制劑ABSK112臨床試驗(yàn)獲得FDA臨床研究許可，即將開展針NSCLC的國際首次人體I期臨床試驗(yàn)。

       圖片來源：和譽(yù)醫(yī)藥官網(wǎng)

       ABSK112是一款具有良好活性、選擇性和入腦特性的二代EGFR ex20ins口服抑制劑，是領(lǐng)先的下一代EGFR ex20ins抑制劑，具有比野生型EGFR更好的選擇性和強(qiáng)大的腦穿透能力。

       在臨床前研究中，ABSK112展現(xiàn)出較優(yōu)的入腦特性、針對野生型EGFR的良好選擇性、以及廣泛的ex20ins突變覆蓋譜，并在多種EGFR ex20ins突變的小鼠腫瘤模型中表現(xiàn)出較好的體內(nèi)藥效，具備在臨床上獲得更好安全窗和藥效。

       此次其獲得FDA批準(zhǔn)開展的是一項(xiàng)首次人體（FIH）、多中心、非隨機(jī)、開放性、1期試驗(yàn)。此項(xiàng)研究將首先在NSCLC患者中進(jìn)行ABSK112的劑量遞增研究，旨在評價(jià)研究藥物的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和初步抗腫瘤活性。

       我們知道，EGFR ex20ins突變是臨床驗(yàn)證的致癌改變，包括發(fā)生在肺癌和各種其他癌癥類型中的廣泛突變。雖然幾種EGFR ex20ins抑制劑已經(jīng)達(dá)到臨床階段或獲得批準(zhǔn)，由于它們對野生型EGFR或其他激酶的選擇性有限，突變覆蓋不理想，缺乏腦穿透能力，在安全性和有效性方面仍有很大的改進(jìn)空間。

       ABSK112比臨床階段競爭對手的突變覆蓋范圍更廣，能夠有效抑制野生型EGFR和多種突變型，有望超越現(xiàn)有的同類藥物。

       EGFR ex20ins突變：

       三代EGFR抑制劑的痛點(diǎn)

       EGFR突變是肺腺癌人群最常檢出的可靶向驅(qū)動(dòng)基因變異，約占到NSCLC驅(qū)動(dòng)基因突變率的28%。隨著對腫瘤分子生物學(xué)研究的不斷深入，臨床研究者對EGFR 突變患者進(jìn)一步細(xì)分。

       肺癌患者EGFR突變頻率最高的是19號外顯子缺失突變（Del19）和 21 號外顯子L858R 突變（被稱為經(jīng)典突變或常見突變），加起來占到全部 EGFR 突變的 80%以上；ex20ins亞型的患者占4%-10%左右，發(fā)生率僅次于兩種經(jīng)典突變，約占整體NSCLC人群的2%左右，是EGFR 突變類型中不容忽視的一部分。

       EGFR 基因各亞型發(fā)生率，圖片來源：參考資料3

       我們知道，EGFR抑制劑（EGFR-TKIs）為NSCLC患者帶來治療曙光，至今仍然在臨床上發(fā)揮重要作用，從最初的第一代EGFR抑制劑，到目前正在臨床試驗(yàn)的第四代EGFR抑制劑，EGFR-TKI的更新迭代中徹底改變了EGFR突變非小細(xì)胞肺癌NSCLC的治療模式，讓無數(shù)患者靠著一代代的靶向藥成功“續(xù)命”。

       然而，目前已上市的第一代到第三代共9款 EGFR 抑制劑均未獲批ex20ins突變適應(yīng)癥，大多數(shù)藥物仍然針對的是常見突變和前代藥物耐藥位點(diǎn)，即便是目前正在開發(fā)的第四代EGFR-TKI也只能針對特定突變（Del19/T790M/C797S or L858R/T790M/C797S）。ex20ins突變成了三代EGFR 抑制劑難以攻克的痛點(diǎn)依舊存在。

       其實(shí)，ex20ins突變不好“對付”，是因?yàn)閑x20ins突變分布于20 外顯子的 C-螺旋結(jié)構(gòu)域及其末端環(huán)狀區(qū)，最常見的突變位點(diǎn)是 C-螺旋結(jié)構(gòu)域末端環(huán)狀區(qū)，尤其在外顯子767和774之間。然而，EGFR20 外顯子插入的突變位點(diǎn)，如前端插入（20外顯子的C螺旋上，密碼子D761-M766）和后端插入（20外顯子的 C螺旋后，密碼子A767-C775），對治療的敏感性存在明顯差異。前端插入對已獲批的二代和三代EGFR 抑制劑敏感（如阿法替尼、奧希替尼等），但后端Loop 環(huán)區(qū)內(nèi)插入突變的治療療效較差。

       EGFR抑制劑對ex20ins突變患者的療效遠(yuǎn)不及常見突變，對ex20ins突變療效有限，眾多EGFR ex20ins突變的患者仍然難以接受到有效的治療，針對ex20ins突變的EGFR抑制劑的研發(fā)勢在必行。

       兩款新藥打破僵局

       EGFR ex20ins突變在2004年首次被發(fā)現(xiàn)，但受檢測技術(shù)的限制，漏檢率較高，EGFR ex20ins靶向藥的研發(fā)進(jìn)展緩慢。

       直到2021年，兩款EGFR ex20ins靶向藥Amivantamab和Mobocertinib相繼獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于EGFR ex20ins突變陽性的非小細(xì)胞肺癌的治療，開啟了EGFR ex20ins突變陽性非小細(xì)胞肺癌靶向精準(zhǔn)治療時(shí)代，結(jié)束了EGFR ex20ins突變沒有精準(zhǔn)靶向藥物的歷史。

       Amivantamab：全球首 款

       Amivantamab（埃萬妥單抗）是強(qiáng)生研發(fā)的具有免疫細(xì)胞定向活性的EGFR-MET雙特異性抗體，全球首 個(gè)獲批上市治療EGFR ex20ins的靶向藥物。活化和耐藥的EGFR和MET的突變和擴(kuò)增，能有效下調(diào)EGFR / c-Met水平并通過誘導(dǎo)IFN-γ分泌增加而增強(qiáng)免疫介導(dǎo)的抗腫瘤活性，從而抑制腫瘤的增殖。

       Amivantamab獲批主要依據(jù)CHRYSALIS（NCT02609776）臨床試驗(yàn)結(jié)果，該研究共納入81例攜帶EGFR ex20ins的晚期NSCLC成人患者，結(jié)果顯示經(jīng)盲法獨(dú)立中心審查評估的患者ORR（BICR）為40% (95% CI: 29%, 51%)，中位緩解持續(xù)時(shí)間（median duration of response, mDOR）為11.1個(gè)月（95% CI: 6.9, NE），DOR在6個(gè)月及以上的患者占比為63%，展示出了優(yōu)異的療效。

       Mobocertinib：國內(nèi)首 款

       Mobocertinib（莫博賽替尼）是武田研發(fā)的一種有效的小分子不可逆TKI，為首 款專門設(shè)計(jì)用于選擇性靶向EGFR ex20ins的口服靶向藥物，在嘧啶環(huán)上引入了異丙酯基團(tuán)，可與空置口袋的守門殘基相互作用，使其對20號外顯子突變的親和力強(qiáng)于奧希替尼，是Amivantamab之后全球獲批上市的第二款EGFR ex20ins靶向新藥。

       莫博賽替尼的獲批基于一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床研究（NCT02716116），研究納入了114例既往接受過含鉑化療患者（即鉑類經(jīng)治人群（platinum-pretreated patient, PPP），包括劑量遞增研究（n=6）、擴(kuò)展隊(duì)列（n=22）以及EXCLAIM延展隊(duì)列（n=86））進(jìn)行綜合分析?；颊呓邮苣┵愄婺?60 mg，每日1次的治療（基線35%的患者伴腦轉(zhuǎn)移，59%的患者既往接受過二線及以上系統(tǒng)治療，43%的患者既往接受過免疫治療）。研究結(jié)果顯示，由獨(dú)立審查委員會(huì)評估的ORR（IRC）為28%（32/114），mDOR為17.5個(gè)月，mPFS為7.3個(gè)月，中位總生存期（mOS）為24個(gè)月；研究者評估確認(rèn)的ORR（INV）為35%（40/114），DOR為11.2個(gè)月。

       2023年1月，Mobocertinib獲得NMPA批準(zhǔn)上市，成為國內(nèi)首 款也是目前唯一一款獲批上市的EGFR ex20ins靶向藥。

       國內(nèi)EGFR ex20ins抑制劑在研情況

       國內(nèi)EGFR ex20ins賽道，除Mobocertinib外，沒有國產(chǎn)EGFR ex20ins抑制劑上市，不過臨床上已有多款藥物開發(fā)靶向EGFR-Ex20ins突變適應(yīng)癥，包括迪哲醫(yī)藥、再鼎醫(yī)藥、艾力斯等多家企業(yè)入局。

       部分國內(nèi)正在進(jìn)行的ex20ins適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)

       數(shù)據(jù)來源：根據(jù)中信證券研報(bào)整理

       其中，進(jìn)展最快的是迪哲醫(yī)藥的舒沃替尼（DZD9008）。舒沃替尼是迪哲醫(yī)藥自主研發(fā)的全球首 創(chuàng)針對 EGFR/HER2 20 號外顯子插入突變的小分子抑制劑。臨床前數(shù)據(jù)顯示，DZD9008能夠較強(qiáng)地抑制EGFR 20號外顯子插入突變，而對野生型EGFR抑制作用較弱。DZD9008對野生型EGFR有3~50 倍的選擇性，且優(yōu)于同類小分子競品TAK-788、Poziotinib。

       舒沃替尼是肺癌領(lǐng)域首 個(gè)獲中美雙“突破性療法認(rèn)定”的國創(chuàng)新藥，也是首 個(gè)獲上市受理的針對EGFR exon20ins突變型晚期NSCLC的中國原研創(chuàng)新藥，舒沃替尼于2023年1月10日的上市申請獲NMPA受理并納入擬優(yōu)先審評，目前正在上市審核階段，有望成為首 款國產(chǎn)EGFR exon20ins抑制劑。

       目前國內(nèi)進(jìn)入臨床III的EGFR exon20ins抑制劑有兩個(gè)：Amivantamab和YK-029A。

       YK-029A蘇州浦合醫(yī)藥1類新藥YK-029A目前是進(jìn)入臨床III的EGFR exon20ins抑制劑，是舒沃替尼之后又一個(gè)在EGFR 20ins突變非小細(xì)胞肺癌一線治療領(lǐng)域獲得BTD認(rèn)定的I類創(chuàng)新藥物。

       除此之外，艾力斯的伏美替尼（針對exon20ins突變適應(yīng)癥）、韓美醫(yī)藥的Poziotinib、CullinanOncology/再鼎醫(yī)藥的CLN-081、必貝特醫(yī)藥的BEBT-109等進(jìn)入臨床II期。

       值得注意的是，伏美替尼為艾力斯研發(fā)的一款三代EGFR抑制劑，已先后在國內(nèi)獲批二線和一線EGFR突變的NSCLC適應(yīng)癥。伏美替尼對ex20ins亦具有高選擇性，在10例患者的初步試驗(yàn)中，實(shí)現(xiàn)了ORR=60%，DCR=100%。伏美替尼有望實(shí)現(xiàn)三代EGFR抑制劑治療ex20ins突變的突破。

       此次在美獲批臨床的和譽(yù)醫(yī)藥的ABSK112是國內(nèi)首 款獲到FDA批準(zhǔn)臨床的EGFR ex20ins小分子抑制劑，是屬于新一代EGFR ex20ins抑制劑，目前并未在國內(nèi)開展實(shí)驗(yàn)。

       結(jié) 語

       ex20ins突變患者從無藥可治到有藥可醫(yī)，EGFR 20 外顯子插入突變正被攻克，隨著研發(fā)的深入，EGFR ex20ins靶點(diǎn)得到更廣泛的關(guān)注，如今，首 款國產(chǎn)EGFR exon20ins抑制劑呼之欲出，EGFR ex20ins靶點(diǎn)在加速崛起。

       參考資料：

       1.《和譽(yù)醫(yī)藥新一代EGFR Exon20ins抑制劑在美國獲批臨床》醫(yī)藥觀瀾，2023年7月5日

       2.《從難治到突破，EGFR 20 外顯子插入突變正被攻克》中信證券，2022年12月27日

       3.Maria E. Arcila, Khedoudja Nafa, Jamie E. Chaft, et al. EGFR Exon 20 Insertion Mutations in Lung Adenocarcinomas: Prevalence, Molecular Heterogeneity, and Clinicopathologic Characteristics. Mol Cancer Ther. 2012(2): 220–229