近日，Argenx公布了Vyvgart Hytrulo (efgartigimod alfa and hyaluronidase-qvfc)用于治療慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)?。–IDP）成人患者的ADHERE研究的初步結(jié)果。結(jié)果顯示該研究達到了主要終點(p=0.000039)與安慰劑相比Vyvgart Hytrulo可顯著降低CIDP復(fù)發(fā)風(fēng)險,ADHERE研究詳細的數(shù)據(jù)將會在即將召開的醫(yī)學(xué)會議上公布。

       受利好消息影響，本周Argenx股價暴漲超過40%，截止19日收盤，市值294億美元。要知道2022年Argenx的營收只有約4.5億美元，還虧損了7億美元，那么Argenx究竟是家什么公司，有著怎樣的魔力支撐著接近300億元的市值？

       一款產(chǎn)品撐起300億美元的市值

       Argenx是一家生物科技公司，創(chuàng)立于2008年，總部位于荷蘭Breda，專注于開發(fā)治療自免疾病和癌癥的抗體療法，擁有SIMPLE Antibody平臺、NHance、ABEDEG和POTELLIGENT三項與抗體Fc區(qū)改造相關(guān)的專利技術(shù)，是技術(shù)平臺類型公司。

       Argenx的名字來自古希臘神話中的Argonauts英雄，這是有記錄以來最早認(rèn)識到團隊力量的故事之一。Argenx希望可以通過協(xié)作的力量來更好解決免疫學(xué)治療領(lǐng)域的挑戰(zhàn)。該公司2017年在納斯達克上市，當(dāng)時的發(fā)行價只有17美元，近6年股價上漲近30倍。其第一款產(chǎn)品在2021年獲批，在此之前Argenx依靠自主開發(fā)的平臺與MNC合作、授權(quán)，成為公司融資以外的主要收入來源，這與再生元、吉利德等biopharma剛上市時的情況十分類似，其公司的發(fā)展史也是VYVGART的研發(fā)史，VYVGART研發(fā)的每一次突破都帶動公司股價上漲。

       截至目前，Argenx僅一款產(chǎn)品上市，包括兩種劑型：VYVGART（靜脈注射）和VYVGART Hytrulo（皮下注射）。

       VYVGART

       2021年12月17日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Argenx公司研發(fā)的first-in-class療法VYVGART上市，這是FDA批準(zhǔn)的第一個用于治療乙酰膽堿受體（AChR）抗體陽性的全身型重癥肌無力（gMG）成人患者的Fc受體（FcRn）拮抗劑。

       VYVGART是免疫球蛋白G（IgG）抗體的片段，靶向FcRn，旨在與新生兒FcRn結(jié)合，阻止FcRn將IgG再循環(huán)回血液中，這樣可以使IgG抗體更快耗竭，從而減輕疾病癥狀。

       圖1 gMG前后的神經(jīng)肌肉通訊

       來源：Argenx官網(wǎng)

       根據(jù)臨床試驗結(jié)果顯示，經(jīng)VYVGART治療的65人中44人（68%）日?；顒幽芰︼@著提高，安慰劑組僅有30%（19/64人）；在減少肌肉無力表現(xiàn)上也好于安慰劑組，VYVGART組為63%（14/65）,安慰劑組為14%（9/64）。在安全性方面至少5%接受VYVGART治療的患者出現(xiàn)呼吸道感染、頭痛、尿路感染、刺痛感、肌肉疼痛，與安慰劑相比出現(xiàn)的頻率更高。

       VYVGART Hytrulo

       今年6月20日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了VYVGART Hytrulo用于治療gMG，這是FDA批準(zhǔn)的首 款gMG皮下制劑。

       VYVGART Hytrulo是一種皮下產(chǎn)品組合，由efgartigimod alfa和重組人透明質(zhì)酸酶PH20(rHuPH20)組成，rHuPH20是Halozyme的ENHANZE?藥物遞送技術(shù)，可促進生物制劑的皮下遞送。VYVGART Hytrulo雖然也需要每周注射一次，持續(xù)四周，不同于靜脈注射每次需要1小時，皮下注射僅需要30-90s，大大節(jié)約了患者用藥時間。

       VYVGART Hytrulo的獲批是基于全球3期ADAPT-SC研究的陽性結(jié)果，結(jié)果顯示在成年gMG患者中，與靜脈輸注相比，皮下注射劑型在第29天時總IgG的降低具有非劣效性。在第29天，與基線水平相比，皮下注射劑型平均總IgG減少66.4%，而靜脈輸注劑型為62.2%。在安全性方面與靜脈輸注研究一致。

       2021年再鼎醫(yī)藥和Argenx達成合作，再鼎醫(yī)藥將負(fù)責(zé)推進efgartigimod在大中華區(qū)（包括中國內(nèi)地、中國香港、中國臺灣和中國澳門地區(qū)）的開發(fā)和商業(yè)化工作。今年7月10再鼎醫(yī)藥宣布艾加莫德α注射液（皮下注射）經(jīng)NMPA獲批上市用于治療gMG。另外艾加莫德gMG適應(yīng)癥已經(jīng)在日本、歐洲等地區(qū)上市。

       圖2 艾加莫德gMG適應(yīng)癥全球獲批情況

       來源：Argenx官網(wǎng)

       差異化的臨床開發(fā)更顯智慧

       我們再回到文章開始的新聞，此次Argenx股價大漲的催化劑是VYVGART Hytrulo用于治療CIPD患者的ADHERE研究陽性數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示ADHERE研究達到主要終點，與安慰劑相比，VYVGART Hytrulo可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險61% (HR: 0.39 95% CI: 0.25; 0.61)；在開放標(biāo)簽A階段，67%的患者確認(rèn)出現(xiàn)臨床改善（ECI）；安全性與先前研究一致；91%(226/249)的符合條件患者繼續(xù)參加ADHERE-Plus開放標(biāo)簽擴展研究。

       Efgartigimod的臨床研究不僅限于gMG和CIPD。

       根據(jù)Argenx官網(wǎng)顯示Efgartigimod共計有15項研究13項適應(yīng)癥進行著臨床研究，這13項適應(yīng)癥分別是gMG、原發(fā)性免疫性血小板減少癥 (ITP)、尋常型天皰瘡和落葉型天皰瘡（PV和PF）、慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病(CIDP)、大皰性類天皰瘡(BP)、特發(fā)性炎癥性肌病、新冠肺炎后體位性心動過速綜合征(PC-POTS)、原發(fā)性干燥綜合征(pSS)、膜性腎病(MN)、狼瘡性腎炎(LN)、甲狀腺眼病(TED)、抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)(AMR)、ANCA相關(guān)性血管炎(AAV)。

       Efgartigimod適應(yīng)癥的數(shù)量堪比K藥（帕博利珠單抗）,這些適應(yīng)癥多為罕見病，可以看出Argenx發(fā)展策略優(yōu)先選擇相對藍海、未被滿足，患者相對較少的罕見病且疾病機制清晰的方向。

       另外FDA對孤兒藥的研發(fā)十分鼓勵，藥物獲得FDA孤兒藥認(rèn)定后有很多益處：（1）藥物獲批上市后享有7年市場獨占權(quán)（2）免除NDA/BLA申請費用（3）臨床研究費用享受25%稅收減免（4）可能免除或者減少臨床數(shù)據(jù)的申報要求。這樣的開發(fā)策略一方面可以避免與大藥企正面競爭，減少公司研發(fā)壓力不用急于搶時間和研發(fā)費用，還可以贏得監(jiān)管支持，提高了研發(fā)成功的概率。

       自研管線中Efgartigimod之外，Argenx還在免疫驗證領(lǐng)域還在開發(fā)兩款FIC差異化品種，ARGX-117（多灶性運動神經(jīng)病 (MMN)、移植物功能延遲恢復(fù)、皮肌炎 (DM)）和ARGX-119（神經(jīng)肌肉相關(guān)），另外還有一款候選藥物ARGX-118處于臨床前。

       圖3 Argenx在研管線情況

       來源：Argenx官網(wǎng)

       除了自研管線，還有3款項目已經(jīng)授權(quán)給其他公司進行進一步開發(fā)，分別是靶向IL22的ARGX-112（LEO Pharma正在評估用于特應(yīng)性皮炎）、靶向MET的ARGX-114（具有使纖維化、炎癥、自身免疫和退行性疾病患者受損組織再生的潛力）以及靶向GARP的ARGX-115((AbbVie正在研究其用于治療癌癥的效果)。

       重磅炸 彈醞釀中

       Argenx有望成為下一個biopharma

       gMG作為一種罕見的慢性自身免疫性疾病，IgG自身抗體會破壞神經(jīng)和肌肉之間的通訊，導(dǎo)致肌肉無力，甚至可能危及生命。大約85%的MG患者會在24個月內(nèi)發(fā)展為gMG。全球至少有70萬gMG患者，已確診具有AChR抗體的患者約占gMG總?cè)巳旱?5%，gMG治療領(lǐng)域存在巨大的未滿足需求。

       VYVGART 2022年的銷售額超4億美元，今年一季度的銷售額已經(jīng)達到2.18億美元，環(huán)比增長26%，gMG領(lǐng)域競爭對手少隨著皮下注射以及在全球范圍獲批可以預(yù)見VYVGART放量速度將非?？欤?023年銷售額翻倍不難。后續(xù)適應(yīng)癥如果陸續(xù)獲批，efgartigimod市場潛力巨大，Evaluate Vantage預(yù)測，2026年efgartigimod的全球銷售額將達到25億美元。

       總之，如果對安進、吉利德、渤健還有再生元四家頭部Biopharma的發(fā)展史進行回望，我們不難發(fā)現(xiàn)從biotech公司成立到第一款產(chǎn)品上市一般需要10年左右，有的更長，再生元在公司成立20年之后才迎來首 款上市產(chǎn)品列洛西普。Argenx 近300億美元的市值說明市場看好Argenx公司的發(fā)展?jié)摿Γ珹rgenx也正一步一個腳印地向這些由biotech向Biopharma成功轉(zhuǎn)型的前輩靠近。

       參考資料

       1. Argenx和再鼎醫(yī)藥官網(wǎng)以及網(wǎng)上其他公開資料。

       2. 德邦證券（Argenx：在免疫藍海市場孕育下一代大單品）。