近日，蘇州澤璟生物制藥股份有限公司1類新藥注射用ZG006在國內(nèi)獲得臨床試驗默示許可，擬用于治療晚期實體瘤。
ZG006是澤璟制藥及其子公司Gensun Biopharma開發(fā)的三特異性抗體藥物，針對CD3及兩個不同DLL3表位。ZG006的抗DLL3端與腫瘤細胞表面不同DLL3表位相結(jié)合，抗CD3端結(jié)合T細胞。通過銜接腫瘤細胞和T細胞，ZG006將T細胞拉近腫瘤細胞，從而利用T細胞特異性殺傷腫瘤細胞。
ZG006是全球首 款針對DLL3表達腫瘤的三特異性抗體。臨床前研究顯示：在小鼠腫瘤模型上，ZG006具有顯著的腫瘤抑制作用，導致顯著比例的小鼠腫瘤完全消退。在非人靈長類動物中，ZG006顯示出毒副作用低等良好的安全性特征。
今年4月，ZG006在美國獲批臨床，用于治療小細胞肺癌和其它實體瘤。
關(guān)于DLL3及其靶向藥研究進展
Delta樣蛋白3(DLL3)是一種附著在細胞表面的單次跨膜蛋白。人類DLL3蛋白由619個氨基酸組成，包括Delta/Serrate/LAG-2 (DSL) 結(jié)構(gòu)域、六個表皮生長因子 (EGF) 樣重復序列和一個跨膜結(jié)構(gòu)域三部分。
DLL3是Notch通路配體家族的成員，在Notch信號傳導中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Notch信號通路是高度保守的細胞間信號傳導通路，涉及生長發(fā)育的多個過程，如多能祖細胞的分化、細胞凋亡、細胞增殖及細胞邊界的形成等。
除Notch信號通路外，DLL3還通過抑制Notch信號通路激活P13K/Akt通路。隨著DLL3表達的上調(diào)，Wnt-1和Wnt-4以及Wnt靶基因Axin-2和Lef-1的表達水平均上調(diào)，這提示DLL3參與Wnt信號通路的激活。而且，研究還發(fā)現(xiàn)DLL3通過調(diào)節(jié)Nrarp的循環(huán)表達來調(diào)控Notch/Wnt信號通路。
DLL3主要表達于神經(jīng)或者神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，包括小細胞肺癌（SCLC）、大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（LCNEC）、胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（GI-NEC）、小細胞膀胱癌（SCBC）、多形性膠質(zhì)細胞瘤、轉(zhuǎn)移性去勢性前列腺癌、肺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。尤其是SCLC，超80%的SCLC患者存在DLL3高表達，但DLL3在正常肺癌組織及癌旁組織中不表達。而且，DLL3與腫瘤的進展相關(guān)，也與臨床預后較差相關(guān)。
因此，DLL3被認為是SCLC靶向治療中具有巨大潛力的靶點之一。目前，全球針對該靶點已研發(fā)出多款新藥，詳見下表。在研DLL3靶向藥藥物類型多樣，涉及雙特異性抗體、三特異性抗體、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）和嵌合抗原受體T細胞療法（CAR-T）。
Stemcentrx公司的Rovalpituzumab tesirine（Rova-T）進展最快，它是一款ADC，一端為針對DLL3的IgG1單抗，另一端偶聯(lián)的是細胞毒藥物吡 咯并苯二氮卓(PBD)。2016 ASCO大會上公布的一項Ia/b臨床研究數(shù)據(jù)顯示：Rova-T在經(jīng)過3線治療且伴有DLL3高表達的10例SCLC患者中的ORR為70%，并且至少4個人的OS超過了6個月CBR為90%。而且，安全性數(shù)據(jù)顯示Rova-T安全性良好。
然而，Rova-T在后續(xù)的臨床試驗中卻表現(xiàn)不佳，一線治療、二線治療、聯(lián)合化療、聯(lián)合免疫治療接連失敗。2016年4月，艾伯維斥資58億美元收購Stemcentrx公司。2019年，艾伯維因未觀察到Rova-T的臨床獲益，宣布停止所有關(guān)Rova-T的開發(fā)。
在研DLL3靶向藥多為雙特異性抗體，作用靶點主要集中在DLL3、CD3。雙抗中安進的Tarlatamab進展最快，目前已進入3期臨床。2022世界肺癌大會（WCLC 2022）上公布的首 個人體臨床數(shù)據(jù)顯示：在中位前期治療數(shù)為2的經(jīng)治SCLC患者中，Tarlatamab達到23%的ORR和52%的DCR。37%的患者腫瘤縮小超過30%，中位緩解持續(xù)時間為13.0個月，中位OS為13.2個月。
勃林格殷格翰的BI 764532也是一款DLL3/CD3靶向雙特異性抗體。已披露的研究數(shù)據(jù)顯示：所有接受BI 764532治療受試者的ORR為18%，DCR為41%。其中接受≥90μg/kg BI 764532 治療受試者的ORR為25%，且所有受試者均觀察到了腫瘤的縮小，反應持續(xù)時間久。
凡恩世的PT217是一款DLL3/CD47靶向雙抗，被開發(fā)用于治療SCLC和其他神經(jīng)內(nèi)分泌癌。臨床前研究顯示：PT217在異種移植小鼠模型中顯示出較好的腫瘤抑制活性，同時在NHP研究中也表現(xiàn)出良好的安全性。2022年6月，該藥被FDA授予治療SCLC的孤兒藥資格認定。
HPN-328是Harpoon Therapeutics研發(fā)的一款靶向CD3、DLL3、ALB的三特異性抗體，擬用于治療SCLC。2022年更新的臨床數(shù)據(jù)顯示：在≥1215ug/周劑量下，4例SCLC患者中有3例腫瘤病灶減少，ORR為25%，DCR為75%。而且，無3級CRS，未觀察到劑量限制性毒 性。
在研DLL3靶向CAT-T療法中的LB2102使用了VHH抗體技術(shù)和克服腫瘤微環(huán)境抑制因素的“武裝”CAR-T技術(shù)，攜帶著兩個識別DLL3的VHH抗體片段，和一個能被腫瘤微環(huán)境中信號激活的跨膜蛋白。臨床前體內(nèi)研究顯示，LB2102可以有效縮小腫瘤，而且外周血中的CAR-T細胞和浸潤腫瘤的CAR-T細胞數(shù)目都顯著提升。2022年11月，LB2102在美國獲批臨床。
總 結(jié)
作為腫瘤，尤其是SCLC治療潛力靶點，DLL3成為國內(nèi)藥企積極布局的靶點，但艾伯維卻在該領(lǐng)域栽了不小的跟頭。不過后續(xù)DLL3靶向藥的研發(fā)還算順利，多款藥物取得不錯數(shù)據(jù)。而且，在研DLL3靶向藥藥物類型多樣，涉及單抗、雙抗、ADC和CAR-T。期待未來DLL3靶向藥可以早日獲批上市，改變SCLC治療現(xiàn)狀。
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