據(jù)GSK官網(wǎng)消息顯示，F(xiàn)DA近日批準(zhǔn) Jemperli（dostarlimab-gxly）聯(lián)用卡鉑和紫杉醇后，接續(xù)Jemperli單藥治療錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）/微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）的原發(fā)性晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌成年患者。

       圖片來源：GSK官網(wǎng)

       子宮內(nèi)膜癌是全球女性第6大常見癌癥。據(jù)Fierce Pharma發(fā)表的相關(guān)文章內(nèi)容，在美國每年新增的約 6 萬例子宮內(nèi)膜癌病例中，約有 15%-20%的患者被診斷為晚期。而在所有子宮內(nèi)膜癌中，約有 20% 至 29% 為 dMMR/MSI-H。

       然而，晚期和復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的女性在接受含鉑化療方案的一線標(biāo)準(zhǔn)治療后，治療選擇有限。此次Jemperli聯(lián)用化療獲批子宮內(nèi)膜癌一線治療，給予了廣大患者群體更多治療選擇。

       疾病進(jìn)展/死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 72%

       Jemperli收獲積極臨床數(shù)據(jù)

       Jemperli是一款人源化抗PD-1單克隆抗體，與PD-1受體結(jié)合，并阻斷其與配體PD-L1和PD-L2的相互作用，釋放了PD-1途徑介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)的抑制，使得T細(xì)胞能夠通過恢復(fù)T細(xì)胞中的細(xì)胞毒 性活性來識(shí)別和攻擊癌細(xì)胞。而癌細(xì)胞可以增加其表面上PD-L1的表達(dá)，其與T細(xì)胞上的PD-1結(jié)合，從而降低了免疫系統(tǒng)識(shí)別和攻擊癌細(xì)胞的能力。

       此次Jemperli的獲批是基于一項(xiàng)三期 RUBY 試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果表明，Jemperli 在化療的基礎(chǔ)上使 dMMR/MSI-H 腫瘤患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 72%。但在錯(cuò)配修復(fù)功能良好（pMMR）或微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）腫瘤患者中，Jemperli的無進(jìn)展生存期也提高了24%。

       GSK發(fā)言人透露，因Jemperli 在dMMR/MSI-H 患者群體中顯示出較為明顯的治療效果，GSK加快了 dMMR/MSI-H 患者群體中的用藥申請(qǐng)。該發(fā)言人稱，RUBY試驗(yàn)仍在跟蹤患者，以獲得更多的總生存期數(shù)據(jù)，GSK正在與FDA協(xié)商進(jìn)行潛在標(biāo)簽擴(kuò)展。

       近年來，F(xiàn)DA 更加重視癌癥新藥的總體生存期數(shù)據(jù)。在某些新藥申請(qǐng)案例中，F(xiàn)DA更是縮小了癌癥適應(yīng)癥范圍，或是因?yàn)榭傮w生存期數(shù)據(jù)不成熟，又或是因?yàn)殚L期生存期數(shù)據(jù)顯示某些患者亞群存在潛在風(fēng)險(xiǎn)。

       此外，在 RUBY 試驗(yàn)的首次總生存期中期分析中，Jemperli 將 dMMR/MSI-H 患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了 70%。pMMR/MSS人群的數(shù)據(jù)表現(xiàn)出有利趨勢，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了27%。但pMMR/MSS 組目前的結(jié)果尚不成熟，不足以讓 GSK 建立自信或 FDA 信服。

       同時(shí)，RUBY 試驗(yàn)的第二部分正針對(duì)另一種用藥方案展開試驗(yàn)，即在 Jemperli 和化療雞尾酒療法用于子宮內(nèi)膜癌一線治療后，在 Jemperli 基礎(chǔ)上加用GSK的 PARP 抑制劑 Zejula。根據(jù)GSK上周發(fā)布的第二季度最新報(bào)告，這項(xiàng)研究預(yù)計(jì)將于2024年上半年完成。

       GSK于6月披露，FDA已批準(zhǔn)了Jemperli在子宮內(nèi)膜癌一線用藥的優(yōu)先審評(píng)申請(qǐng)，但僅限于dMMR/MSI-H癌腫。雖然dMMR/MSI-H的癌種限制成為了Jemperli適應(yīng)癥掣肘，但研究結(jié)果表明，Jemperli 在更廣泛的患者群體中依然顯示出了療效優(yōu)勢。

       可見，GSK未曾停止Jemperli在子宮內(nèi)膜癌中的臨床研究，勢必拿下子宮內(nèi)膜癌單藥一線治療的入場券，從目前的數(shù)據(jù)來看，未來可期。

       搶跑默沙東

       GSK率先拿下“首 款”Title

       Jemperli比原計(jì)劃提前近兩個(gè)月獲批，領(lǐng)先來自競爭對(duì)手默沙東的Keytruda（K藥）。同為PD-1抑制劑，Keytruda也在角逐子宮內(nèi)膜癌的一線治療。

       圖片來源：Fierce Pharma

       在此獲批之前，Jemperli已獲批作為dMMR/MSI-H子宮內(nèi)膜癌的二線治療藥物。2023 年上半年，該藥的銷售額達(dá)到了 3600 萬英鎊。而GSK一直寄希望于Jemperli一線治療獲批成為 PD-1 抑制劑后來居上者的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。FDA的此次批準(zhǔn)，讓GSK離夢想更近了一步，Jemperli是子宮內(nèi)膜癌領(lǐng)域幾十年來首 款一線療法，也是首 款獲批與化療聯(lián)合用于dMMR/MSI-H原發(fā)性晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌成人患者一線治療的免疫腫瘤療法。

       GSK奮力攻克 dMMR/MSI-H 適應(yīng)癥的同時(shí)，其競爭對(duì)手默沙東近期稱其 PD-1 王 炸產(chǎn)品 K藥在一線治療中取得了重大突破。三期 NRG-GY018 試驗(yàn)的中期分析結(jié)果顯示，K藥和化療聯(lián)合治療的腫瘤進(jìn)展數(shù)據(jù)積極。與 Jemperli 一樣，在單獨(dú)的亞組分析中，dMMR/MSI-H 患者和沒有該生物標(biāo)志物的患者均觀察到了獲益。不過，K藥試驗(yàn)的隨訪時(shí)間較 Jemperli 的 RUBY 試驗(yàn)更短。

       默沙東發(fā)言人在聲明中表示，該公司正在與 FDA 討論 NRG-GY018 試驗(yàn)的結(jié)果，目前尚未有進(jìn)一步消息透露。

       在PD-L1抑制劑爭奪子宮內(nèi)膜癌一線用藥的較量中，除GSK與默沙東的身影之外，英國制藥巨頭阿斯利康也參與其中。

       今年 5 月，阿斯利康發(fā)布公告稱，在子宮內(nèi)膜癌一線治療中，其 PD-L1 抑制劑 Imfinzi 和化療（單獨(dú)使用或與默沙東聯(lián)合開發(fā)的 PARP 抑制劑 Lynparza 一起使用）的治療方案比單獨(dú)化療具有無進(jìn)展生存期優(yōu)勢。

       PD-1生物藥同質(zhì)化內(nèi)卷環(huán)境下

       擴(kuò)展適應(yīng)癥是破局關(guān)鍵

       PD-1被譽(yù)為抗癌神藥，2022年全球市場規(guī)模約387.64億美元，同比增長19%，一片紅海。

       面對(duì)PD-1生物藥同質(zhì)化內(nèi)卷嚴(yán)重，不少企業(yè)選擇從適應(yīng)癥突破，Jemperli 正是其中之一。

       據(jù)藥智數(shù)據(jù)顯示， Jemperli 已獲批適應(yīng)癥有子宮內(nèi)膜癌 、實(shí)體瘤、復(fù)發(fā)性或進(jìn)行性錯(cuò)配修復(fù)缺陷/高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性子宮內(nèi)膜癌，在研適應(yīng)癥有腫瘤、復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌、晚期實(shí)體瘤、原發(fā)性晚期/復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌、結(jié)腸癌、轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌、直腸癌、PDL1+非小細(xì)胞肺癌等。

       新一代藥王K藥采用同樣的策略，劍指大癌種，以鞏固這份新的榮耀。

       新藥王K藥是全球目前最暢銷的一款PD-1單抗，獲批的適應(yīng)癥超過30項(xiàng)，覆蓋癌種20多個(gè)，包括黑色素細(xì)胞瘤、非小細(xì)胞肺癌、胃癌、食管癌、腎癌、乳腺癌、肝癌等。據(jù)默沙東官網(wǎng)，該公司主導(dǎo)開展的Keytruda研究就多達(dá)1800多項(xiàng)，涉及“各種癌癥和治療環(huán)境”。

       目前正在進(jìn)行的子宮內(nèi)膜癌一線治療臨床研究，不過是K藥適應(yīng)癥擴(kuò)展之路上的其中一步，照此態(tài)勢，默沙東將會(huì)持續(xù)開拓其他癌種，不斷捍衛(wèi)K藥的市場占有率和地位。

       反觀本土市場，本土PD-1企業(yè)的君實(shí)生物、信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥和百濟(jì)神州因獲批時(shí)間較早，有“PD-1四小龍”之稱。

       以百濟(jì)神州自研產(chǎn)品抗PD-1抗體百澤安®(替雷利珠單抗)為例，其已有十項(xiàng)適應(yīng)癥獲得NMPA批準(zhǔn)，涵蓋非小細(xì)胞肺癌、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、肝細(xì)胞癌、食管鱗狀細(xì)胞癌、鼻咽癌等。其中，九項(xiàng)適應(yīng)癥已全部納入國家醫(yī)保藥品目錄，是獲批納入國家醫(yī)保藥品目錄適應(yīng)癥較多的PD-1抑制劑。

       根據(jù)百濟(jì)神州2022年財(cái)報(bào)，百澤安®實(shí)現(xiàn)了強(qiáng)勁增長，在中國的銷售額達(dá)到28.59億元，美股財(cái)報(bào)顯示，同比增幅達(dá)66%。

       無論是新星Jemperli ，還是老將K藥，又或是國產(chǎn)之光的百澤安都在開拓適應(yīng)癥尋求差異化發(fā)展，建立自身的核心優(yōu)勢，足見擴(kuò)展適應(yīng)癥是PD-1內(nèi)卷破局的關(guān)鍵所在。

       結(jié)     語

       從Jemperli獲FDA優(yōu)先審評(píng)到成功獲批聯(lián)合化療一線治療，從另一個(gè)維度體現(xiàn)了目前子宮內(nèi)膜癌藥物市場選擇的局限性。臨床需求決定藥物價(jià)值。希望未來有更多子宮內(nèi)膜癌藥物來填補(bǔ)市場上未滿足的醫(yī)療需求，造福全球子宮內(nèi)膜癌患者。

       參考資料：

       1.https://www.fiercepharma.com/pharma/gsk-beats-merck-first-pd-1-approval-newly-diagnosed-endometrial-cancer

       2.https://mp.weixin.qq.com/s/iaWOrFu1kmdvPbkAj4BzKw