“免費”的血友病：新藥最“叫好不叫座”的市場

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作者：弎來源：藥智頭條

2023-08-07

“長效制劑固然是血友病患者期盼所在，甚至還有更前沿基因治療等等，但這些創(chuàng)新治療方案想替代目前的藥物市場，卻并沒有想象中那么簡單，價格、醫(yī)保、產(chǎn)能、安全性等一系列問題都是阻礙?！?

之前偶然間，和身患血友病的朋友談到了其“打針”的問題，朋友抱怨隨著年齡增長，凝血因子注射的頻率已經(jīng)從一周一次增加到了一周兩次，不勝其煩。

圖片來源：CDE官網(wǎng)

結(jié)果，7月25日諾和諾德的長效制劑“注射用培圖羅凝血素α”就進行了新藥報產(chǎn)，掛念朋友之下，趕緊將消息轉(zhuǎn)告給了他，本以為其會非常高興，可事實卻與我想象中并不一樣。

他坦言：“長效制劑固然是血友病患者期盼所在，甚至還有更前沿基因治療等等，但這些創(chuàng)新治療方案想替代目前的藥物市場，卻并沒有想象中那么簡單，價格、醫(yī)保、產(chǎn)能、安全性等一系列問題都是阻礙。”

替代治療貫穿血友病治療史

據(jù)相關(guān)資料顯示，“注射用培圖羅凝血素α”（N8-GP）是一款經(jīng)聚乙二醇（PEG）修飾后半衰期得到顯著延長的凝血因子，在成人/青少年中可以將半衰期延長了1.6倍，在兒童中半衰期延長了1.9倍。從本質(zhì)上來講，仍屬于血友病替代治療方式。

這種以“缺什么補什么”為主要思路的替代療法，被廣泛應(yīng)用于多種疾病的臨床治療，是科學(xué)家們一百多年辛苦鉆研的智慧結(jié)晶。

◆ 1930年代，血友病治療方式，還主要依靠輸注全血，但艾滋病、肝炎等血液傳播性疾病導(dǎo)致其局限性嚴重。

◆ 1950之后，隨著人們認知水平與醫(yī)療科技的進步，輸注全血逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)檩斞獫{，但血漿稀缺與其本身濃度問題，并沒能就很好的解決血友病患的需求問題。

◆ 1964年，冷沉淀的首次發(fā)現(xiàn)，使得血友病治療進入了新的時代。

◆ 1970年左右，人血凝血因子Ⅷ復(fù)合物正式作為治療藥物發(fā)揮作用，一直沿用到現(xiàn)在。

◆ 1990年代，在病毒滅活基礎(chǔ)上（有效避免艾滋等血液傳播疾病），基因重組的凝血因子Ⅷ和IX分別用于血友病A/B治療，至此，血友病患者替代治療基本成熟，其壽命也基本與常人無異。

◆ 之后30年，在凝血替代治療的基礎(chǔ)上，如長半衰期的凝血因子、凝血因子治療、肌注凝血因子、非因子替代治療與基因治療等多種創(chuàng)新治療方式層出不窮。

但是，一方面出于患者治療成本考慮，另一方面受限于創(chuàng)新治療的市場驗證不足，時至今日，重組凝血因子Ⅷ和IX仍是最主流的治療方式。

臨床需求迫切，新藥研究備受矚目

對于血友病患者而言，在目前替代治療基礎(chǔ)上主要存在兩大需求，一者即注射頻率的減少，二者則是血友病病因治療，最好能一起解決遺傳學(xué)的問題。

事實上，目前血友病創(chuàng)新藥研究也基本都是圍繞這兩個方面進行，比如文首新聞中諾和諾德的“注射用培圖羅凝血素α”，也比如BioMarin上月FDA獲批的“Roctavian”。

據(jù)藥智數(shù)據(jù)全球藥物分析系統(tǒng)顯示，全球有超過120種與血友病相關(guān)的創(chuàng)新藥品種，全球領(lǐng)域獲批上市的有26種，中國獲批上市的有11種，國內(nèi)最高審批狀態(tài)中，處于臨床III期的品種數(shù)量最多，達10個，其次是注冊申請階段的產(chǎn)品有8個。另外，在以上數(shù)據(jù)之外，120個血友病創(chuàng)新藥品種，有近78個品種已長期未更新研究進展（包括國內(nèi)無相關(guān)研究推進），2023年有數(shù)據(jù)更新的品種僅29個。

中國血友病新藥臨床分布情況

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)－全球藥物分析系統(tǒng)

國內(nèi)部分血友病新藥研究現(xiàn)狀

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)－全球藥物分析系統(tǒng)

當然，除了上述諾和諾德“注射用培圖羅凝血素α”外，國內(nèi)同樣還有不少創(chuàng)新品種擁有不俗的實力，且有很大概率改寫血友病未來治療格局。

長效制劑是當下最“迫切期待”

確切來講，長效凝血因子并非近來才出現(xiàn)的治療方式，從一代血源性凝血因子，到重組凝血因子，再到2014年的長效重組凝血因子，血友病治療市場總體呈現(xiàn)遞進關(guān)系。長效重組FVIII、FIX獲批上市，將原有凝血因子的半衰期延長了一倍以上，極大地提高了患者依從性。

但就算如此，就算長效重組制劑將B型血友病患者接受注射頻次由2—3次/周下降至10—14天/次，但隨著病程加長，接種的頻率仍會再次加大。并且，另一方面，就A型血友病患者而言，其長效重組制劑的半衰期延長效果本就不那么理想，這就有了諾和諾德的“注射用培圖羅凝血素α”上市喜訊。

而除了“注射用培圖羅凝血素α”之外，領(lǐng)域內(nèi)還有不少長效制劑在努力推進中。比如今年國際血栓與止血學(xué)會年會上，晟斯生物的超長效重組凝血因子產(chǎn)品注射用培重組人凝血因子 Ⅷ-Fc融合蛋白（FRSW-117）的臨床研究結(jié)果揭示，臨床Ⅰ期不同劑量的兩組受試者（25 IU/kg和50 IU/kg）體內(nèi)維持在1%八因子活性以上的時間與現(xiàn)有的商業(yè)化產(chǎn)品（ADVATE®）相比，分別延長了2.59倍和2.49倍。

FRSW-117臨床試驗時光軸

圖片來源：藥智數(shù)據(jù)

同時，兩組受試者體內(nèi)八因子的半衰期分別為ADVATE®產(chǎn)品的2.129倍和2.232倍。并且其采用PEG修飾和Fc融合蛋白兩種長效技術(shù)，成功實現(xiàn)“一周一次”預(yù)防治療，是世界第二款、國產(chǎn)第一款在研的超長效重組八因子產(chǎn)品。

新藥研發(fā)持續(xù)推進，基因療法點燃希望

有關(guān)資料顯示，血友病基因治療的原理，是將功能性因子插入載體，讓靶細胞利用這些信息來制造功能性凝血因子，雖然理論上可以通過多項手段實現(xiàn)操作，但目前血友病基因治療最常見的方法仍是使用病毒載體。

前段時間，BioMarin用于治療成人嚴重A型血友病的新藥Roctavian獲得了FDA的上市批準，成為歷史上首款獲批的A型血友病基因療法，其核心原理即通過提供一種功能基因來發(fā)揮作用旨在使身體能夠自行產(chǎn)生凝血因子Ⅷ，而無需繼續(xù)進行血友病預(yù)防，從而減輕患者相對于目前可用療法的治療負擔。

圖片來源：Medaverse

GENER8-1 3期研究證明了穩(wěn)定和持久的出血控制，包括平均年化出血率 (ABR) 和平均年化因子Ⅷ輸注率的降低。此外，在正在進行的1/2期劑量遞增研究中，數(shù)據(jù)分別包括6e13vg/kg和4e13vg/kg劑量組的5年和4年隨訪。

不過，在相關(guān)資訊中，Roctavian的市場定價卻不是一般地高，歐洲定價150萬歐元，而美國本土定價更是達到了驚人的290萬美元。

國內(nèi)方面，據(jù)不完全統(tǒng)計有超過8個基因治療項目涉及血友病，但其中1類新藥項目僅4家，分別是至善唯新的“ZS-802”、信致醫(yī)藥的“BBM-H901”、方拓生物的“FT-004”、天澤云泰的“VGB-R04”。

圖片來源：藥智數(shù)據(jù)

其中，信致醫(yī)藥的“BBM-H901”于去年12月獲得FDA孤兒藥資格認定，是國內(nèi)血友病領(lǐng)域唯一一個進入臨床III期的新藥項目，也是領(lǐng)域內(nèi)唯一一個CDE突破性療法的項目，目前最新進展顯示，三期試驗已順利完成全部受試者給藥，有望在2024年內(nèi)上市。

圖片來源：藥智數(shù)據(jù)

新藥研發(fā)加速下的市場擔憂？

在血友病海內(nèi)外新藥研發(fā)市場一片光明的局面下，身處一線臨床的醫(yī)生與患者卻并沒有想象中振奮人心的場景，意外地表現(xiàn)得非常平靜。

據(jù)某患B型血友病的患者表示，別看血友病患者圈里各類創(chuàng)新藥的消息一個接一個，但其實大家都明白，要想真正落實到用藥端，還有兩大亟待解決的阻礙因素，首當其沖的是治療成本，剩下的則是患者群體對新藥安全性的顧慮。

人凝血因子IX

圖片來源：泰邦生物官網(wǎng)

價格方面，以上述患者自身的用藥經(jīng)歷來看，其目前所使用的是泰邦生物的“人凝血因子IX”，售價在807元/500單位左右（僅當?shù)蒯t(yī)院），其中85%由醫(yī)保承擔，剩下的15%則是由廠家補貼，盡管當下其用藥頻率越來越頻繁，但至少用藥成本負擔基本為零。

對比如今血友病領(lǐng)域的新藥的定價，Roctavian在美國的定價為290萬美元；B型血友病基因治療產(chǎn)品Hemgenix定價350萬美元；試想這些藥上市之后，有幾個普通患者能真正用得起？就算能用上，大概也是很多年之后的事情了。

最后，對于血友病新藥的安全性，基因治療作為一種非常先進的治療方法，其技術(shù)本身就是一把雙刃劍，為血友病患者帶來一勞永逸的療效外，風(fēng)險同樣存在，如誘發(fā)機體免疫反應(yīng)，基因插入誘發(fā)腫瘤等等，這也是為何Roctavian被FDA不斷要求提交更多臨床試驗要求（收集該試驗中每個參與者至少兩年的數(shù)據(jù)、之后則又是三年數(shù)據(jù)），種種跡象都表明，如BioMarin之類的基因治療效果可能會隨著時間的推移而減弱。