7月27日，羅氏發(fā)布2023半年報，全球營收較去年同比下降2%至297.79億瑞士法郎，但制藥業(yè)務(wù)收入同比增長8%，由Vabysmo、Ocrevus、Hemlibra、Evrysdi、Phesgo、Tecentriq和Polivy推動，其中Vabysmo、Polivy和Phesgo較去年分別增加了500%+、114%和69%（圖1）[1]。

       圖1. 羅氏TOP20藥物銷售額

       01

       重磅炸 彈的潛力

       V E G F-A/Ang2雙抗眼科藥物

       隨著全球老齡化加劇，出現(xiàn)越來越多的眼科患者，而抗V E G F藥物是目前眼科藥物市場上最為重要的產(chǎn)品類型之一，獲批上市的藥物包括單抗雷珠單抗、康柏西普、阿柏西普、Beovu和雙抗法瑞西單抗（Faricimab）。

       Faricimab是由羅氏開發(fā)的全球首 款靶向V E G F-A/Ang2的雙抗眼科藥物（圖2），于2022年1月首次獲FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Vabysmo。后續(xù)又陸續(xù)在歐洲和日本等近60個國家或地區(qū)批準(zhǔn)上市，獲批適應(yīng)癥有濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（wAMD）和糖尿病黃斑水腫（DME）。今年5月，Vabysmo申報的新適應(yīng)癥視網(wǎng)膜靜脈阻塞（RVO）已獲受理，目前Vabysmo已在中國申報3項(xiàng)適應(yīng)癥（去年8月申報的DME和wAMD）。

       圖2. Vabysmo可以同時抑制V E G F-A和Ang2

       Vabysmo被FDA批準(zhǔn)是基于四項(xiàng)3期臨床研究結(jié)果，包括TENAYA、LUCERN、YOSEMITE和RHINE。YOSEMITE和RHINE是在全球353個地點(diǎn)進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、非劣效性試驗(yàn)。因糖尿病黃斑水腫而導(dǎo)致視力喪失的成人被隨機(jī)分配（1：1：1）玻璃體內(nèi)注射Vabysmo 6.0mg，每個受試者治療間隔（PTI）Vabysmo 6.0mg或阿柏西普2.0mg每8周至第100周。研究結(jié)果顯示，使用Vabysmo實(shí)現(xiàn)了穩(wěn)健的視力增益和解剖學(xué)上的改善，可調(diào)節(jié)每16周給藥一次，證明Vabysmo作用效果比較持久，可以延長給藥時間[2]。TENAYA和LUCERN得到的結(jié)論與YOSEMITE和RHINE相似。

       除了已上市的這幾款藥物之外，臨床上還有很多在研的單抗或雙抗V E G F眼科藥物，如艾伯維的RGX-314、兆科眼科的TAB014和邁威生物的9MW0211等（表1）。

       表1. 部分臨床在研的抗V E G F單抗和雙抗藥物

       Vabysmo自上市以來，銷售額表現(xiàn)不錯，據(jù)羅氏財(cái)報顯示，該藥2022年全球銷售額達(dá)到6.20億美元，2023年第一季度達(dá)到4.86億美元，同比增長約20倍，2023年上半年銷售額高達(dá)9.57億瑞士法郎（10.96億美元），較去年同比增長超過500%，其正在加速放量階段，預(yù)計(jì)Vabysmo今年銷售額有望達(dá)到20億美元（圖3）。

       圖3. Vabysmo2022年至2023年不同季度銷售額

       Vabysmo正在進(jìn)行幾項(xiàng)臨床3期試驗(yàn)，包括一項(xiàng)評估Vabysmo在新生血管年齡相關(guān)性黃斑變性參與者中的長期安全性和耐受性的研究AVONELLE-X（NCT04777201），以及一項(xiàng)評估Vabysmo在繼發(fā)于視網(wǎng)膜中央靜脈或半視網(wǎng)膜靜脈阻塞的黃斑水腫患者中的有效性和安全性的研究——COMINO（NCT04740931）。

       02

       首 款靶向CD79b的ADC藥物：Polivy

       抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）無疑是近幾年最火的研發(fā)領(lǐng)域之一，ADC是一個三組分系統(tǒng)，包括一種有效的細(xì)胞毒素抗癌劑，通過可裂解或不可裂解的連接子與抗體相連。截至目前，全球獲批上市ADC藥物有15個，其中在中國獲批上市的產(chǎn)品有7個。羅氏早在2013年就獲批了第二代ADC產(chǎn)品Kadcyla，靶向HER2，一直是HER2 ADC賽道領(lǐng)先產(chǎn)品，直到第一三共/阿斯利康的Enhertu的出現(xiàn)，使Kadcyla增速減慢。

       Polivy（維泊妥珠單抗，polatuzumab vedotin）是由羅氏研發(fā)的首 款獲批靶向B細(xì)胞抗原受體復(fù)合物相關(guān)蛋白β鏈（CD79b）的ADC藥物，于2019年6月被美國FDA批準(zhǔn)，用于聯(lián)合苯達(dá)莫司汀和利妥昔單抗治療，既往至少接受過二線治療的復(fù)發(fā)或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）。

       圖4. Polivy作用機(jī)制示意圖，來源：藥渡數(shù)據(jù)

       Polivy于2023年1月在中國獲批上市，商品名為優(yōu)羅華，適應(yīng)癥1為聯(lián)合R-CHP（利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+多柔比星+潑尼松）方案一線治療DLBCL，聯(lián)合苯達(dá)莫司汀和利妥昔單抗治療不適合接受造血干細(xì)胞移植的復(fù)發(fā)或難治性DLBCL患者。

       Polivy由以下3個部分構(gòu)成：

       1. 靶向CD79的重組人源化IgG1單抗Polatuzumab；

       2. mc-vc-PABC（maleimidocaproyl-valyl-citrullinyl-p-aminobenzyloxycarbonyl）可裂解型linker；

       3. 細(xì)胞毒素MMAE（單甲基奧瑞他汀E），藥物/抗體比率（DAR）為3-4，分子量約150kDa（圖5）[3]。

       圖5. Polivy的結(jié)構(gòu)

       Polivy自2019年上市以來銷售額穩(wěn)步上升，2020年銷售額為1.81億美元，2021年銷售額達(dá)到3.26億美元，2022年全年銷售額5.91億美元，2023年上半年銷售額高達(dá)3.53億瑞士法郎（約4.05億美元），同比增長114%，主要受益于今年4月19日Polivy被FDA批準(zhǔn)用于聯(lián)合R-CHP方案（利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+多柔比星+潑尼松）一線治療DLBCL患者（圖6）。

       圖6. Polivy2023年上半年銷售額

       CD79b是B細(xì)胞受體（BCR）的一部分，在超過90%的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）中表達(dá)，除了Polivy之外，羅氏還在開發(fā)靶向CD79b的ADC產(chǎn)品Iladatuzumab vedotin（DCDS0780A），它是采用THIOMAB技術(shù)的抗CD79B的抗體藥物偶聯(lián)物，與具有異質(zhì)負(fù)載的抗體藥物偶聯(lián)物相比，THIOMAB技術(shù)始終結(jié)合每個抗體的兩個抗腫瘤分子。

       除此之外，Macrogenics公司的靶向CD32b和CD79b雙抗產(chǎn)品——PRV-3279也在臨床研究中，處于臨床2期，用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）和自身免疫疾病等（表2）。

       表2. 部分臨床在研的靶向CD79b的藥物

       目前，臨床上正在開展一項(xiàng)比較Polivy與利妥昔單抗-環(huán)磷酰胺、多柔比星和潑尼松（R-CHP）與利妥昔單抗-環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿和潑尼松（R-CHOP）在彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（POLARIX）受試者中的療效和安全性的3期臨床研究（NCT03274492）（圖7）。

       圖7. Polivy的NCT03274492試驗(yàn)

       03

       雞尾酒療法：Phesgo

       30多年來，羅氏一直領(lǐng)導(dǎo)著對HER2通路的研究，致力于改善早期和轉(zhuǎn)移性HER2陽性患者的健康、生活質(zhì)量和生存率。HER2陽性乳腺癌是一種特別具有侵襲性的疾病，影響到約15%-20%的患者。羅氏開發(fā)了三種有助于改變HER2陽性乳腺癌治療的創(chuàng)新藥物：Herceptin（曲妥珠單抗，trastuzumab）、Perjeta（帕妥珠單抗，pertuzumab）和Kadcyla（恩美曲妥珠單抗，Trastuzumab Emtansine，TDM-1）。

       Perjeta和Herceptin都是羅氏研發(fā)的靶向HER2的單克隆抗體，分別于2012年和1998年被FDA批準(zhǔn)上市，用于HER2陽性乳腺癌患者，雖然都與HER2受體結(jié)合，但Perjeta和Herceptin的作用機(jī)制被認(rèn)為是相互補(bǔ)充的，因?yàn)樽饔梦恢貌煌?，Perjeta和Herceptin的組合被認(rèn)為為HER信號通路提供了更全面的雙重阻斷。

       Phesgo是一種新的固定劑量皮下（SC）配方，將Perjeta和Herceptin與透明質(zhì)酸酶（hyaluronidase）構(gòu)成的一種固定劑量組合，于2020年6月被FDA批準(zhǔn)用于治療早期和轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌患者，這是羅氏首次將兩種單克隆抗體聯(lián)合使用，可以通過單次SC注射給藥。隨后12月，該藥被歐盟委員會（EC）批準(zhǔn)上市，與靜脈（IV）給藥相比，Phesgo通過皮下注射給藥，能在幾分鐘內(nèi)完成，Phesgo的給藥時間縮短了90-95%，由原來的150分鐘降低至5分鐘。

       此前，Phesgo的一項(xiàng)3期FeDeriCa試驗(yàn)（NCT03493854）結(jié)果顯示，Phesgo與靜脈注射曲妥珠、帕妥珠單抗療效相當(dāng)，安全性相似。

       今年ESMO乳腺癌年會公布了Phesgo的2期PHranceSCa研究（NCT03674112）的長期分析數(shù)據(jù)，皮下給藥Phesgo被證明具有良好的耐受性，其安全性與靜脈給藥的HER2陽性乳腺癌患者一致。目前還有一項(xiàng)一期臨床試驗(yàn)（NCT05275010）正在進(jìn)行中（圖8）。

       圖8. Phesgo的臨床試驗(yàn)信息

       2022年7月27日，Phesgo在國內(nèi)的上市申請獲受理（受理號：JXSS2200026、JXSS2200027）。

       由于Phesgo采用皮下注射給藥的方式，具有給藥時間短、操作簡單（可自行在家給藥）的優(yōu)點(diǎn)。自上市以后市場表現(xiàn)不俗：

       2021年，該藥銷售額為3.72億美元；

       2022年，銷售額增至7.76億美元；

       2023年上半年，銷售額為5.17億瑞士法郎（約5.9億美元），同比增長69%。

       小結(jié)

       本文主要總結(jié)了羅氏銷售額增長較快的三款藥物，包括V E G F-A/Ang2雙抗眼科藥物Vabysmo、CD79b ADC藥物Polivy和雞尾酒療法Phesgo。

       Vabysmo有著成為重磅炸 彈藥物的潛力，在多項(xiàng)與阿柏西普的頭對頭試驗(yàn)中顯示出更優(yōu)的療效和更長的給藥時間；Polivy得益于治療DLBCL患者一線療法的獲批，銷售額大幅上漲；Phesgo則大大縮短了給藥時間，相對于靜脈給藥，Phesgo更為患者接受，銷售額也呈上升趨勢。

       參考資料：

       1. https://assets.cwp.roche.com /f/176343/ x/418a8c95c6/ irp230727.pdf

       2. Charles C Wykoff, Francis Abreu, Efficacy, durability, and safety of intravitreal faricimab with extended dosing up to every 16 weeks in patients with diabetic macular oedema (YOSEMITE and RHINE): two randomised, double-masked, phase 3 trials, Lancet 2022; 399: 741–55

       3. https://www.creative-diagnostics.com/news-anti-mmae-monomethyl-auristatin-e-antibodies-and-mmae-conjugates-for-pk-pd-studies-on-mmae-adc-113.htm