8月16日，科望（蘇州）生物醫(yī)藥科技有限公司1類新藥「ES004注射液」的臨床試驗申請獲CDE受理。據(jù)公開資料，ES004是科望醫(yī)藥開發(fā)的一種具有“同類最 佳”潛質(zhì)的SIRPα阻斷性抗體，與不同的人SIRPα變體均有納摩爾級高親和力。

       研究發(fā)現(xiàn)，ES004擁有獨特的抗原結(jié)合表位，可有效阻斷CD47-SIRPα相互作用以及CD47 介導(dǎo)的SIRPα胞內(nèi)段對SHP-1磷酸酶的募集。通過阻斷CD47介導(dǎo)的“抗吞噬”信號，ES004可以大大增強巨噬細(xì)胞針對腫瘤抗原特異性抗體調(diào)理后的腫瘤細(xì)胞的吞噬。ES004和腫瘤抗原特異性抗體聯(lián)合使用在小鼠腫瘤模型中顯著抑制腫瘤生長。雖然ES004識別T細(xì)胞表面表達(dá)的SIRPγ，但它不會對T細(xì)胞功能活化有負(fù)面影響。食蟹猴對于高劑量ES004具有良好的耐受性。

       關(guān)于SIRPα及其靶向藥研究進(jìn)展

       信號調(diào)節(jié)蛋白（SIRP）主要表達(dá)在髓系造血細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和粒細(xì)胞表面，包括α、β、γ三類。其中SIRPα是SIRP家族的一個典型的抑制性受體，與CD47親和力高。CD47是一種各類細(xì)胞廣泛表達(dá)的類Ig膜蛋白，可以與多種細(xì)胞表面受體相互作用，在癌細(xì)胞上經(jīng)常過度表達(dá)。

       SIRPα與配體CD47結(jié)合產(chǎn)生“別吃我”信號，從而阻止巨噬細(xì)胞吞噬健康細(xì)胞，癌細(xì)胞也可以借此逃過免疫系統(tǒng)監(jiān)視。研究發(fā)現(xiàn)：抑制癌細(xì)胞中CD47-SIRPα信號通路可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的吞噬，最終限制腫瘤生長。

       因此，CD47/SIRPα成為抗腫瘤藥研發(fā)的新方向,且被認(rèn)為是繼PD-1/PD-L1后最 具前景的腫瘤免疫治療靶點之一。然而，目前針對CD47/SIRPα靶點還未有藥物獲批上市。

       據(jù)藥渡數(shù)據(jù)庫，全球CD47在研管線較SIRPα在研管線多，且進(jìn)展較快。但由于CD47在正常細(xì)胞上廣泛表達(dá)，尤其是紅細(xì)胞，使用抗CD47抗體作為抗癌治療存在潛在的脫靶效應(yīng)，可能會誤殺紅細(xì)胞，導(dǎo)致嚴(yán)重的血液不良反應(yīng)，CD47靶向藥的進(jìn)展并不順利，Arch Oncdogy 的 Ti-061、新基的CC-90002 和 Surface Oncology 的SFR231都因發(fā)生嚴(yán)重溶血反應(yīng)導(dǎo)致臨床失敗。

       目前，全球藥企針對SIRPα靶向也已研發(fā)出多款藥物，詳見下表。在研SIRPα靶向藥適應(yīng)癥涉及血液腫瘤和實體瘤，而且其藥物類型多樣，涉及單抗、雙抗、融合蛋白。

       具體品種上，IBC0966是一種潛在同類首 創(chuàng)PD-L1/SIRPα雙靶點療法，也是全球首 個進(jìn)入臨床的PD-L1/SIRPα雙靶點mAb-Trap抗體融合蛋白，可同時刺激先天性和適應(yīng)性免疫，從而產(chǎn)生強大的協(xié)同效應(yīng)和持久的腫瘤特異性免疫反應(yīng)。

       值得一提的是，IBC0966是盛禾生物于2019年10月從宜明昂科引進(jìn)，擁有該藥在中國內(nèi)地、中國香港、中國澳門和中國臺灣（“授權(quán)區(qū)域”）的所有權(quán)利和利益。

       DS-1103a是第一三共開發(fā)的一種靶向SIRPα的單克隆抗體，今年3月其聯(lián)合德曲妥珠單抗（T-DXd）治療晚期實體瘤的1期臨床試驗啟動。已公布的一項體外研究顯示：與T-DXd單藥治療相比，DS-1103a聯(lián)合療法明顯增強了ADCP。

       JMT601 (CPO107)是全球首 個進(jìn)入臨床階段的具有協(xié)同靶向結(jié)合效應(yīng)的雙特異性SIRPα融合蛋白，是一種基于已批準(zhǔn)的抗CD20抗體奧法木單抗并透過加入CD47結(jié)合片段SIRPα而合理設(shè)計的新型雙特異性融合蛋白，可有效結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的CD20，以誘發(fā)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADCC)及補體依賴的細(xì)胞毒作用(CDC)。

       與傳統(tǒng)的CD20靶向抗體相比，多項人類B細(xì)胞淋巴瘤模型顯示JMT601 (CPO107)的療效更為明顯。已進(jìn)行的非臨床毒理學(xué)研究顯示JMT601 (CPO107)對CD20陰性的細(xì)胞無明顯結(jié)合，100mpk 劑量下未見紅細(xì)胞、血小板等CD47強陽性細(xì)胞顯著受累，安全狀況理想并可支持其臨床研究。2022年1月，JMT601被FDA授予快速通道資格，用于治療成人復(fù)發(fā)或難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤。

       LM-101是一款SIRPα靶向單抗，擬開發(fā)用于治療腎細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌、非霍奇金淋巴瘤等。2022年8月和11月，該藥先后在美國和國內(nèi)獲批臨床。

       BR105是博銳生物自主開發(fā)的靶向SIRPα的人源化單克隆抗體，能夠識別SIRPα的常見基因型，并阻斷SIRPα與其配體CD47的相互作用，解除“別吃我”信號，激活巨噬細(xì)胞發(fā)揮腫瘤吞噬作用，實現(xiàn)抗腫瘤免疫治療。2022年1月，該藥在國內(nèi)獲批臨床，用于治療晚期腫瘤。

       通過靶向SIRPα抑制CD47/SIRPα信號通路，BR105可避免靶向CD47帶來的血液毒 性，具有更優(yōu)的安全性。靶向SIRPα可通過激活髓系細(xì)胞激活先天免疫反應(yīng)，而且可橋接先天免疫與適應(yīng)性免疫。因此BR105具有與抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體等T細(xì)胞免疫檢查點抑制劑聯(lián)用的潛力，有望解決臨床上PD-1/PD-L1抑制劑面臨的耐藥和不響應(yīng)問題；另一方面，BR105可與靶向腫瘤相關(guān)抗原(TAA)抗體發(fā)揮協(xié)同作用，進(jìn)一步增強TAA抗體介導(dǎo)的免疫細(xì)胞對腫瘤的殺傷作用。

       在臨床前的研究中，BR105能與SIRPα的不同變體結(jié)合，并阻斷CD47和SIRPα的相互作用，體內(nèi)外藥效表明BR105能有效解除CD47/SIRPα介導(dǎo)的吞噬抑制信號，促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)。而且BR105不影響SIRPγ參與的T細(xì)胞激活信號。同時在毒理學(xué)研究中，BR105不會引起血液學(xué)毒 性，表現(xiàn)出優(yōu)良的安全性。

       BYON4228是一種針對SIRPα的抗體，可識別人類SIRPα的兩種常見等位基因變體，這使其在廣泛人群中的潛在臨床應(yīng)用很廣泛。BYON4228與SIRPα的N-末端部分結(jié)合，其表位與CD47結(jié)合位點重疊。因此，BYON4228阻止CD47與SIRPα的結(jié)合，從而阻斷通過CD47-SIRPα軸的抑制性信號傳導(dǎo)。

       功能研究表明，BYON4228在存在多種不同的腫瘤靶向抗體（如曲妥珠單抗、利妥昔單抗、達(dá)雷木單抗和西妥昔單克隆抗體）的情況下，在體外增強巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的血液和實體癌癥細(xì)胞的清除，這說明BYON428具有廣泛的潛在臨床效益和應(yīng)用。雄性和雌性食蟹猴單次靜脈輸注高達(dá)100 mg/kg BYON4228耐受性良好，沒有引起任何不良反應(yīng)。

       ADU-1805是一種單克隆抗體，針對SIRPα以阻斷SIRPα-CD47檢查點。ADU-1805能夠阻斷腫瘤微環(huán)境中重要的免疫抑制成分SIRPα，有望提高免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤的能力。

       2022年11月，Exelixis和Sairopa B.V.就ADU-1805達(dá)成獨家臨床開發(fā)和選擇協(xié)議。據(jù)協(xié)議，Exelixis將向Sairopa B.V.預(yù)付4000萬美元，并在近期里程碑中額外支付7000萬美元，以獲得開發(fā)和商業(yè)化ADU-1805和其他抗SIRPα抗體的獨家全球許可，以及Sairopa B.V.在選擇期內(nèi)進(jìn)行ADU-1805的預(yù)先指定的1期臨床研究所產(chǎn)生的某些費用。

       IBI397是一款具有獨特雙機理的SIRPα抑制劑，其并非直接阻斷SIRPα與CD47 的結(jié)合，而是通過刺激巨噬細(xì)胞上的SIRPα內(nèi)吞和降解來降低CD47-SIRPα通路信號，解除免疫抑制。此外，IBI397 的Fc端可以結(jié)合激活型的 Fc gamma 受體來進(jìn)一步提高腫瘤免疫反應(yīng)，達(dá)到抑制腫瘤目的。

       在臨床前的人源化小鼠腫瘤模型中，數(shù)據(jù)顯示IBI397可抑制腫瘤生長、增強M1型巨噬細(xì)胞活性。與其它靶向SIRPα的抗體相比，IBI397可以結(jié)合所有常見基因型的SIRPα蛋白，在腫瘤細(xì)胞吞噬作用方面具有同類最 佳的效能，并且在臨床前研究中未出現(xiàn)紅細(xì)胞或血小板的清除等副作用。

       IBI397由Alector研發(fā)。2020年3月，信達(dá)生物與 Alector達(dá)成合作，獲得IBI397在中國區(qū)（包括港澳臺地區(qū)）的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。

       BI 765063是SIRPα/CD47“別吃我”信號通路中的靶向SIRPα的抑制劑。2021年ESMO大會上公布的BI 765063聯(lián)合PD-1單抗BI 754091 (ezabenlimab) 治療晚期實體瘤的1期劑量遞增數(shù)據(jù)表明，BI 765063單藥或聯(lián)合BI 754091治療大量預(yù)處理晚期實體腫瘤患者具有良好的耐受性和活性。

       SG404是尚健生物自主開發(fā)的重組人SIRPα-Fc融合蛋白，通過親和力及結(jié)構(gòu)優(yōu)化，可有效阻斷CD47-SIPRα“別吃我”信號通路，且不引起紅細(xì)胞凝集，臨床前研究顯示出顯著優(yōu)于同類分子的安全性和有效性。中生尚健擁有SG404項目在中國（包含臺灣、香港、澳門）的開發(fā)權(quán)，尚健生物擁有除中國以外的全球開發(fā)權(quán)益。

       BSI-082是同類最優(yōu)、高度差異化的全人源抗SIRPα拮抗性單克隆抗體。對huSIRPα蛋白變體V1/V2/V8都具有強大的結(jié)合活性。BSI-082特異性結(jié)合SIRPα，不結(jié)合SIRPβ和SIRPγ，能有效地阻斷SIRPα與CD47的相互作用。阻斷SIRPα可使腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞恢復(fù)吞噬活性并破壞腫瘤。博奧信擁有BSI-082的全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。

       總結(jié)

       鑒于CD47/SIRPα信號能夠使惡性細(xì)胞逃避巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用，抑制CD47/SIRPα信號軸是一種很有前途的癌癥治療策略。然而，目前無論是CD47靶點，還是SIRPα靶點均未有藥物獲批。對比來看，SIRPα靶向藥進(jìn)展較慢，但較CD47靶向藥安全性更好。我國藥企也積極布局SIRPα靶點，多款在研藥企進(jìn)入臨床試驗階段。而且，圍繞SIRPα靶向藥，藥企間達(dá)成數(shù)項合作。期待在藥企不懈的努力下，CD47/SIRPα信號通路可以早日迎來首 款藥物。