補體系統(tǒng)是先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的重要組成部分，激活后參與機體的防御反應(yīng)及免疫調(diào)節(jié)，包括增強抗體反應(yīng)并具有免疫記憶，裂解外來細(xì)胞，清除免疫復(fù)合物和凋亡細(xì)胞等。

       補體系統(tǒng)有3種不同的激活途徑，即經(jīng)典途徑、凝集素途徑和替代途徑。經(jīng)典途徑是以抗原－抗體復(fù)合物結(jié)合C1q啟動激活的途徑，又稱第一途徑或傳統(tǒng)途徑，是抗體介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答的主要效應(yīng)方式。旁路途徑是通過微生物表面等膜性物質(zhì)，從C3 開始，由B因子、D因子參與激活過程，也稱第二途徑。凝集素途徑是甘露聚糖結(jié)合凝集素（MBL）結(jié)合至細(xì)菌啟動的途徑，其誘導(dǎo)物是機體的炎癥反應(yīng)急性期時相蛋白產(chǎn)生的MBL和C反應(yīng)蛋白，后者與病原體結(jié)合而啟動繞過C1的MBL途徑。

       上述三條途徑產(chǎn)生的C5轉(zhuǎn)化酶，均可裂解C5，引發(fā)共同終末效應(yīng)，進而發(fā)揮其吞噬、裂解細(xì)胞、介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答和清除免疫復(fù)合物等多種生物學(xué)效應(yīng)。

       除了發(fā)揮積極保護作用，研究發(fā)現(xiàn)補體系統(tǒng)一旦失衡或過度激活便會導(dǎo)致多種疾病，如眼部疾病、牙周疾病等急性炎癥，自身免疫系統(tǒng)疾病、腫瘤、腎 臟疾病、慢性溶血性疾病和神經(jīng)退行性疾病等。

       同月兩款C5靶向藥獲批

       鑒于補體系統(tǒng)對多種疾病的產(chǎn)生具有重大影響，補體系統(tǒng)逐漸成為新藥研發(fā)布局的熱門方向。而補體蛋白C5處于級聯(lián)反應(yīng)末端，靶向其可以調(diào)控所有3種不同通路激活的補體信號，因此C5成為補體藥物研發(fā)的熱門靶點。

       依庫珠單抗（Eculizumab）

       2007年全球首 款C5靶向補體藥物依庫珠單抗（Eculizumab，商品名Soliris）獲FDA批準(zhǔn)，用于治療突發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）。隨后其又被批準(zhǔn)用于治療非典型溶血尿毒癥綜合征（aHUS）、視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙（NMOSD）、全身型重癥肌無力（gMG）。該藥是一種單克隆抗體，通過與補體蛋白C5結(jié)合，抑制末端補體成分C5a和膜攻擊復(fù)合物C5b-9的產(chǎn)生發(fā)揮作用。

       雷夫利珠單抗（Ravulizumab）

       2018年全球第二款C5靶向藥雷夫利珠單抗（Ravulizumab，商品名Ultomiris）獲FDA批準(zhǔn)，用于治療PNH，隨后該藥又被批準(zhǔn)用于治療aHUS、NMOSD和gMG。雷夫利珠單抗是依庫珠單抗的長效版本，擁有更長的半衰期，給藥頻率更低，而其長效作用機制是因為其采用再循環(huán)抗體技術(shù)。雷夫利珠單抗結(jié)合補體C5內(nèi)吞進入細(xì)胞后，在酸性條件下與新生兒FcRn受體結(jié)合，F(xiàn)cRn能保護抗體，不被溶酶體降解，完整的抗體再次離開內(nèi)皮細(xì)胞，循環(huán)使用。

       今年8月，全球第三款、第四款C5靶向藥Avacincaptad pegol玻璃體內(nèi)注射液（商品名：Izervay）、Pozelimab（商品名Veopoz）先后獲FDA批準(zhǔn)。

       Avacincaptad pegol

       Avacincaptad pegol是一種新型補體蛋白C5抑制劑，它一款與支化聚乙二醇（PEG）分子共價結(jié)合的RNA適配體，能與補體蛋白C5結(jié)合并對其產(chǎn)生抑制作用。8月初，該藥被FDA批準(zhǔn)用于治療年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）引起的地圖樣萎縮（GA）

       Pozelimab

       Pozelimab是一種全人源IgG4單克隆抗體，對野生型和變異型人類補體蛋白C5具有高度結(jié)合親和力，8月中旬被FDA批準(zhǔn)用于治療成人和1歲以上的CD55缺陷型蛋白丟失性腸病（CHAPLE）。CHAPLE是一種極度罕見的遺傳性免疫疾病，由CD55基因突變導(dǎo)致補體系統(tǒng)過度激活引起。CD55是一種調(diào)節(jié)人體補體系統(tǒng)的蛋白質(zhì)，如果沒有適當(dāng)?shù)腃D55調(diào)控，補體系統(tǒng)可能會攻擊正常細(xì)胞，造成上消化道的血管和淋巴管的損害，并導(dǎo)致蛋白質(zhì)和血細(xì)胞的損失。

       多款C5靶向藥即將出線

       此外，目前全球還有多款在研C5靶向藥已進入臨床試驗階段，詳見下表。研發(fā)進度上，羅氏的Crovalimab和優(yōu)時比/Ra Pharmaceuticals的Zilucoplan均已申報上市。

       Crovalimab

       Crovalimab是新一代C5循環(huán)抗體，可以更高效地清除體內(nèi)的C5，同時具有更長的半衰期、更便利的給藥方式。2022年8月，該藥治療PNH的上市申請在國內(nèi)獲CDE受理，且該適應(yīng)癥上市申請被CDE納入優(yōu)先審評。

       Zilucoplan

       Zilucoplan是一款經(jīng)皮下給藥的新型大環(huán)肽類C5抑制劑，被開發(fā)用于治療gMG以及其他基于補體介導(dǎo)的罕見疾病。2022年11月，該藥治療gMG的上市申請在歐美進入審查。

       整體來看，C5靶向藥已進入收獲期，今年已經(jīng)有兩款藥物獲批上市，而且Nomacopan、Cemdisiran等3款藥物也已經(jīng)入3期臨床。

       藥物類型上，C5靶向藥藥物類型愈發(fā)多樣，大部分為單抗。

       Nomacopan

       Nomacopan是一種重組小蛋白，高度可溶且穩(wěn)定，作用于補體成分C5，能防止C5a的釋放和C5b-9（又名膜攻擊復(fù)合物）的形成，同時也能特異性地抑制白三烯B4（LTB4）。

       Cemdisiran

       Cemdisiran是一款C5靶向RNAi治療藥物，與 N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）配體結(jié)合，可用于治療補體介導(dǎo)的疾病。在皮下給予Cemdisiran后，GalNAc 配體部分與肝細(xì)胞上表達(dá)的去唾液酸糖蛋白受體 (ASGPR) 特異性結(jié)合并被其吸收。在細(xì)胞內(nèi)，siRNA與C5 mRNA結(jié)合從而抑制C5的翻譯和表達(dá)。

       Gefurulimab

       Gefurulimab是Alexion Pharmaceuticals開發(fā)的第三代C5抑制劑，是一種迷你雙抗（25kD），只包含了靶向C5的抗體重鏈可變區(qū)（VH）和與白蛋白（Albumin）特異性結(jié)合的抗體片段。較小的分子量可以帶來更好的滲透性，并且與白蛋白的結(jié)合能夠延長其半衰期。ALXN1720有望成為一款可居家用藥的每周1次的皮下注射療法。

       KP104

       KP104是一種全球首 創(chuàng)的補體雙靶點生物制劑，旨在同時選擇性抑制補體旁路和終端途徑，通過調(diào)節(jié)對疾病發(fā)展至關(guān)重要的補體活化級聯(lián)中的兩個單獨的限速步驟，為抑制補體提供一種強有力且可能更加有選擇性的精準(zhǔn)治療方法。

       LP-005

       LP-005是天辰生物基于自主研發(fā)的iCibitorTM技術(shù)平臺開發(fā)的第一款補體雙功能抗體，擬用于多種補體相關(guān)罕見病和常見病的治療。不同于全球范圍內(nèi)多款在研的補體藥物，LP-005能夠同時作用于補體系統(tǒng)兩個關(guān)鍵靶點，在某些疾病上有潛力獲得比單靶點阻斷更好的治療效果，另一方面LP-005對補體不止一條通路具有阻斷效果，也令其具有對更多適應(yīng)癥的拓展?jié)摿?。今?月，該藥在國內(nèi)獲批臨床，用于治療成人PNH。

       適應(yīng)癥上，除了已獲批的適應(yīng)癥，在研補體蛋白C5靶向藥還被開發(fā)用于治療COVID-19感染、大皰性類天皰瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。

       C5靶向藥引發(fā)醫(yī)藥領(lǐng)域重磅收購

       值得一提的是，圍繞補體蛋白C5靶向藥全球藥企達(dá)成了數(shù)項合作/交易。2019年1月，藥明生物與北?？党尚茧p方進一步擴大罕見病領(lǐng)域戰(zhàn)略合作關(guān)系，藥明生物將賦能北海康成發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)化四個新的針對罕見遺傳慢性疾病的候選藥物。今年6月，北海康成宣布合作藥物Omoprubart注射液在中國進行的1b期PNH臨床試驗取得積極初步結(jié)果。

       2019年4月，再生元和行業(yè)領(lǐng)先的RNAi療法公司Alnylam Pharmaceuticals宣布達(dá)成一項合作協(xié)議，共同發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)化RNAi療法，治療眼科疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，以及肝 臟中表達(dá)的幾種靶標(biāo)。目前，雙方合作開發(fā)的C5靶向RNAi療法Cemdisiran已進入3期臨床。

       Alexion Pharmaceuticals是補體藥物領(lǐng)域的領(lǐng)軍企業(yè)，2020年12月，阿斯利康宣布斥資390億美元收購Alexion Pharmaceuticals，將后者多款補體藥物收入麾下。

       2022年7月，Iveric Bio與DelSiTech簽訂一項全球許可協(xié)議。據(jù)協(xié)議，Iveric可使用 DelSiTech 的緩釋技術(shù)開發(fā)Zimura（即Izervay）的新配方，同時Iveric Bio將向DelSiTech 支付1250000 歐元的預(yù)付款。今年5月，安斯泰來宣布斥資59億美金收購Iveric Bio公司，將Izervay納入囊中。

       總結(jié)

       補體蛋白C5是非常成功的一個補體藥物靶點，首 款藥物Soliris 2020年銷售額高達(dá)40.64億美元，2022年銷售額為37.62億美元。第二款藥物Ultomiris 2022年銷售額高達(dá)19.65億美元，今年上半年其銷售額達(dá)13.64億美元，看來今年穩(wěn)妥進入20億美元行列。已出線藥物的成功將給后繼者以信心，進一步加速該賽道的競爭?？傮w來看，補體蛋白C5賽道已進入收獲期，近幾年預(yù)計將陸續(xù)有新藥獲批。