8月22日，諾華中國宣布其創(chuàng)新性降膽固醇藥物英克司蘭鈉注射液（樂可為®）在國內(nèi)獲NMPA批準(zhǔn)，作為飲食的輔助療法，用于成人原發(fā)性高膽固醇血癥（雜合子型家族性和非家族性）或混合型血脂異常患者的治療，包含：在接受最大耐受劑量的他汀類藥物治療仍無法達(dá)到低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）目標(biāo)的患者中，與他汀類藥物、或者與他汀類藥物及其他降脂療法聯(lián)合用藥，或者在他汀類藥物不耐受或禁忌使用的患者中，單獨用藥或與其他降脂療法聯(lián)合用藥。
英克司蘭鈉，即inclisiran，是一款靶向前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的小干擾核酸（siRNA）療法，可直接與編碼PCSK9蛋白的mRNA結(jié)合，通過RNA干擾作用降低mRNA的水平，從而防止肝 臟生成PCSK9蛋白。inclisiran由The Medicines Company開發(fā)。2019年諾華斥資97億美元收購The Medicines Company，從而獲得inclisiran。
2020年12月，inclisiran率先在歐盟獲批，用于治療成人高膽固醇血癥及混合性血脂異常，商品名為Leqvio。2021年12月，Leqvio在美國獲批，用于治療接受最高耐受劑量他汀療法后，仍存在高水平LDL-C的成人患者。今年7月，inclisiran在美國獲批新適應(yīng)癥，作為飲食和他汀類藥物治療的輔助療法，用于在患病早期降低心臟病風(fēng)險升高的原發(fā)性高膽固醇血癥患者的LDL-C。
Leqvio使用方便，在初始注射及第三個月的注射治療后，每年僅接受兩次治療。憑借優(yōu)異的療效和給藥優(yōu)勢，Leqvio上市后市場表現(xiàn)不錯，2021年、2022年銷售額分別為1200萬美元和1.12億美元。而今年上半年Leqvio的銷售額超過2022全年銷售額，高達(dá)1.42億美元。此次Leqvio在國內(nèi)獲批，將成為其銷售額增長的新助力。
關(guān)于PCSK9及其靶向藥進(jìn)展
PCSK9是一種由肝 臟合成、分泌的絲氨酸蛋白酶，可以與低密度脂蛋白受體(LDL-R)結(jié)合，從而在細(xì)胞內(nèi)吞時將其運輸?shù)饺苊阁w，并促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)降解以防止其再循環(huán)，從而使血漿低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高。
此外，PCSK9還可通過其他作用機制調(diào)節(jié)LDL-C水平。例如，研究發(fā)現(xiàn)，PCSK9的基因突變會對LDL-C的水平有影響，PCSK9的功能獲得性突變會通過降低LDLR水平引起高膽固醇血癥，PCSK9的功能缺失型突變則與降低LDL-C水平和冠心病風(fēng)險有關(guān)。
因此，PCSK9成為降脂藥研發(fā)的潛力新靶點。目前，全球監(jiān)管機構(gòu)僅批準(zhǔn)4款PCSK9靶向藥。這四款均通過皮下注射給藥，但給藥頻率有所不同：Praluent每兩周給藥一次；Repatha每兩周或每月給藥一次；Leqvio在第0、3個月各給藥一次后，維持期每6個月給藥一次；托萊西單抗給藥方案多樣，包括150 mg Q2W、450 mg Q4W和600 mg Q6W。此外，這四款藥物的藥物類型有所不同，其中Repatha、Praluent和托萊西單抗屬于PCSK9靶向單抗，Leqvio是一款siRNA藥物。
市場表現(xiàn)上，安進(jìn)的Repatha表現(xiàn)最好，2022年銷售額高達(dá)12.96億美元。賽諾菲/再生元的Praluent表現(xiàn)次之，2022年銷售額達(dá)8.68億美元。值得一提的是，賽諾菲/再生元的Praluent憑著一張加速審評券在美國率先獲批，但由于和安進(jìn)之間漫長的專利之爭，Praluent表現(xiàn)一般。諾華的Leqvio給藥間隔最長，雖上市較晚，但潛力不可小覷，預(yù)計其2023年銷售額將突破2億美元。
此外，目前全球還有多款在研PCSK9靶向藥進(jìn)入臨床試驗階段，其中君實生物的昂戈瑞西單抗、康方生物的伊努西單抗和恒瑞醫(yī)藥的瑞卡西單抗進(jìn)展較快，目前已在國內(nèi)申請上市。藥物類型上，在研 PCSK9靶向藥愈發(fā)多樣，除了單抗、siRNA，還包括重組融合蛋白、環(huán)肽、化藥等。
總結(jié)
整體來看，PCSK9作為降脂藥研發(fā)的新靶點，即將進(jìn)入收獲期。我國藥企也積極布局PCSK9靶點，其中信達(dá)生物自主研發(fā)的托萊西單抗已于近日獲批上市，昂戈瑞西單抗、伊努西單抗和瑞卡西單抗三款國產(chǎn)創(chuàng)新PCSK9靶向單抗也有望于近幾年獲批上市。期待未來有更多的PCSK9靶向藥獲批上市，造福眾多血脂異?；颊?。
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