隨著2023年上半年MNC成績(jī)單的陸續(xù)發(fā)布，全球“藥王”之爭(zhēng)落下帷幕，默沙東K藥（Keytruda，帕博利珠單抗）超越艾伯維的修美樂（Humira，阿達(dá)木單抗），正式成為新晉“藥王”。

       2023 H1全球暢銷藥TOP 10

       圖片來源：各公司財(cái)報(bào)

       不過在群雄逐鹿的時(shí)代，守護(hù)“藥王”的寶座并不容易。這不，跨國藥企（MNC）與國內(nèi)Biotech紛紛對(duì)K藥發(fā)起頭對(duì)頭挑戰(zhàn)。

       近日，阿斯利康在Clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊(cè)了PD-1/CTLA-4雙抗（MEDI5752）+化療聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的III期臨床，以K藥+化療標(biāo)準(zhǔn)療法為對(duì)照組，試驗(yàn)對(duì)象為PD-L1低表達(dá)的NSCLC患者。

       圖片來源：Clinicaltrials.gov

       「MEDI5752 vs. Keytruda雙抗能否后來居上？」

       K藥即默沙東研發(fā)的一款PD-1人源化單克隆抗體，于2014年9月獲FDA批準(zhǔn)上市；2018年7月，K藥在中國獲批上市。憑借在肺癌領(lǐng)域的一系列臨床研究，K藥在全球市場(chǎng)勢(shì)如破竹，尤其在NSCLC治療方面，K藥已經(jīng)是當(dāng)之無愧的一線治療標(biāo)準(zhǔn)方案。

       而且K藥一邊快速布局大適應(yīng)癥中的不同靶點(diǎn)，一邊守住各市場(chǎng)愿意為其買單的“小眾”患者群體。2020-2023年H1，K藥銷售額均實(shí)現(xiàn)了超20%的增長(zhǎng)，目前覆蓋將近40項(xiàng)適應(yīng)癥。

       不過，K藥也在遭到后來者的圍攻。

       MEDI5752

       MEDI5752是阿斯利康采用DuetMab技術(shù)構(gòu)建的一款PD-1/CTLA-4雙抗，可同時(shí)靶向PD-1和CTLA-4，并優(yōu)先結(jié)合PD-1+活化T細(xì)胞中的CTLA-4，從而在保證安全性的前提下產(chǎn)生更多的T細(xì)胞。

       另外，MEDI5752是一種由CTLA-4單抗Tremelimumab與一種PD-1單抗組合而成的單價(jià)雙抗，相比二價(jià)雙抗不會(huì)引起受體同二聚化，靶向性更強(qiáng)。MEDI5752的Fc結(jié)構(gòu)域經(jīng)過改造以攜帶L234F、L235E和P331S突變，旨在消除抗體的ADCC等效應(yīng)。

DuetMab技術(shù)平臺(tái)的原理

來源：MAbs

       臨床前研究表明，MEDI5752更特異性地集中于腫瘤組織，同時(shí)具有協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。同時(shí)，MEDI5752的分子設(shè)計(jì)表明可以更好地規(guī)避CTLA-4抗體的相關(guān)副作用。

       在2022 ESMO會(huì)議上公布的MEDI5752一線治療非鱗狀NSCLC患者的Ib/II期研究結(jié)果表明，MEDI5752+化療組的客觀緩解率（ORR）為50.0%，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為15.1個(gè)月；帕博利珠單抗+化療（P+C）組的ORR為47.6%，mPFS為8.9個(gè)月。

       目前，MEDI5752在中國布局的適應(yīng)癥為晚期肝膽管癌，胃或食管胃結(jié)合部腺癌。

       圖片來源：CANCER DISCOV

       此次MEDI5752在III期臨床研究中與K藥頭對(duì)頭，選擇了PD-L1低表達(dá)NSCLC患者為切入點(diǎn)。從目前披露數(shù)據(jù)來看，MEDI5752或能在與K藥的頭對(duì)頭挑戰(zhàn)中成功。

       「多款后來者“頭對(duì)頭”狙擊K藥」

       作為大癌種，一直以來，肺癌都是“兵家必爭(zhēng)之地”，因此除了MEDI5752外，還有一眾聯(lián)合療法、雙抗等新一代療法展開與K藥的“頭對(duì)頭”研究，試圖搶占一席之地。

       信迪利單抗 vs. K藥

       信迪利單抗是信達(dá)生物和禮來合作開發(fā)的一款創(chuàng)新PD-1抑制劑。作為一款I(lǐng)gG4單克隆抗體，信迪利單抗能特異性結(jié)合T細(xì)胞表面的PD-1分子，從而阻斷導(dǎo)致腫瘤免疫耐受的PD-1/PD-L1通路，重新激活淋巴細(xì)胞的抗腫瘤活性，從而達(dá)到治療腫瘤的目的。信迪利單抗在中國已獲批7項(xiàng)適應(yīng)癥，涵蓋復(fù)發(fā)難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤以及非鱗狀NSCLC的一線治療、鱗狀NSCLC的一線治療、肝細(xì)胞癌的一線治療、食管鱗癌的一線治療、胃及胃食管交界處腺癌的一線治療、經(jīng)EGFR-TKI治療失敗的EGFR基因突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC。

       2020年1月，信達(dá)生物作為首家，啟動(dòng)了頭對(duì)頭K藥的臨床試驗(yàn)CTONG1901，該研究嘗試比較信迪利單抗和K藥作為單藥方案或者聯(lián)合化療一線治療晚期NSCLC的療效和安全性。

       在2022年ASCO年會(huì)上，信達(dá)首次公布了CTONG1901研究數(shù)據(jù)，在當(dāng)年的WCLC會(huì)議上，數(shù)據(jù)做了更新。結(jié)果顯示，信迪利單抗組對(duì)比K藥組主要終點(diǎn)ORR分別為52.9%vs.32.4%，mPFS分別為8.0個(gè)月vs.7.5個(gè)月，mOS分別為未達(dá)到vs.17.5個(gè)月。亞組分析顯示，不論是單藥還是聯(lián)合化療，信迪利單抗與K藥具有相似的腫瘤應(yīng)答、生存獲益和安全性。

       Dostarlimab+化療 vs. K藥+化療

       Dostarlimab（Jemperli）是GSK研發(fā)的一款PD-1抑制劑，于2021年4月獲FDA加速批準(zhǔn)用于治療錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）復(fù)發(fā)或晚期子宮內(nèi)膜癌成年患者。

       2022年10月，GSK宣布Dostarlimab聯(lián)合化療頭對(duì)頭比較K藥聯(lián)合化療一線治療轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC的II期PERLA試驗(yàn)取得陽性結(jié)果，達(dá)到ORR主要終點(diǎn)。

       這是一項(xiàng)全球、隨機(jī)、雙盲、非劣效的II期試驗(yàn)，結(jié)果顯示：Dostarlimab+化療組和K藥+化療組的ORR為46%vs.37%。mPFS分別為8.8個(gè)月（95%CI：6.7-10.4）vs.6.7個(gè)月（95%CI：4.9-7.1）（HR=0.70，95%CI：0.50-0.98）。安全性方面，兩組的治療相關(guān)不良反應(yīng)結(jié)果相似。

       卡瑞利珠單抗+蘋果酸法米替尼 vs. K藥

       卡瑞利珠單抗是恒瑞研發(fā)的一款PD-1抑制劑，于2019年5月獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，目前已經(jīng)在肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤5大瘤種中獲批了9個(gè)適應(yīng)癥，其中8個(gè)適應(yīng)癥已被納入國家醫(yī)保目錄。

       2021年，恒瑞醫(yī)藥啟動(dòng)了卡瑞利珠單抗聯(lián)合蘋果酸法米替尼對(duì)比K藥的全球多中心Ⅲ期臨床，旨在“頭對(duì)頭”對(duì)標(biāo)K藥，驗(yàn)證一線治療PD-L1表達(dá)陽性的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性NSCLC的臨床療效。

       蘋果酸法米替尼是恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，屬于多靶點(diǎn)抗血管生成靶向藥，對(duì)多種受體酪氨酸激酶如c-Kit、KDR、PDGFR等有很好的抑制活性。

       II期臨床研究結(jié)果顯示，卡瑞利珠單抗聯(lián)合法米替尼具有協(xié)同增效作用，能夠進(jìn)一步提高PD-L1表達(dá)陽性的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性NSCLC一線治療的療效。目前III期研究正在進(jìn)行中。

       替雷利珠單抗+BGB-A1217 vs. K藥

       替雷利珠單抗是百濟(jì)神州研發(fā)的一款PD-1單抗，從進(jìn)入臨床階段之初便采取全球化開發(fā)策略，在多個(gè)適應(yīng)癥中開展了廣泛的全球臨床開發(fā)項(xiàng)目。目前，替雷利珠單抗已在35個(gè)國家和地區(qū)開展20多項(xiàng)注冊(cè)性床試驗(yàn)。

       2021年，百濟(jì)神州啟動(dòng)了替雷利珠單抗與TIGIT單抗Ociperlimab（BGB-A1217）聯(lián)合，頭對(duì)頭K藥的國際多中心III期臨床試驗(yàn)（AdvanTIG-302研究），適應(yīng)癥為局部晚期、不可切除或轉(zhuǎn)移性NSCLC。試驗(yàn)計(jì)劃在全球多個(gè)國家和地區(qū)招募605例PD-L1高表達(dá)的一線局部晚期、不可切除或轉(zhuǎn)移性的NSCLC患者，計(jì)劃在國內(nèi)入組242例患者。這些患者將隨機(jī)接受替雷利珠單抗+BGB-A1217、K藥或替雷利珠單抗作為單藥的治療。

       已有臨床前/臨床研究證實(shí)替雷利珠單抗+BGB-A1217可發(fā)揮較好的協(xié)同抗腫瘤作用。AdvanTIG-302研究繼續(xù)探索和挖掘抗TIGIT抗體和抗PD-1抗體（BGB-A1217+替雷利珠單抗)的雙靶點(diǎn)聯(lián)合用藥在一線NSCLC中的作用。

       除以上研究外，還有康方生物的PD-1/VEGF雙特異性抗體AK112（Ivonescimab，依沃西單抗）、正大天晴的TQB2450（抗PD-L1抑制劑）+安羅替尼，樂普生物的普特利單抗等均開展了與K藥的頭對(duì)頭研究。

       盡管PD-1/L1賽道如今內(nèi)卷嚴(yán)重，不過依據(jù)抗體設(shè)計(jì)、多樣化聯(lián)合療法的開發(fā)以及新型免疫藥物的開發(fā)嘗試，在這個(gè)領(lǐng)域坐擁一席之地仍然可能。無論如何，打鐵還需自身硬。誰能走的更遠(yuǎn)，需要“策略”，更需要實(shí)力。期待這些“后來者”能帶來更優(yōu)異的臨床療效。

       參考來源

       1.https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20230509161235124.html.

       2.https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d.

       3.Socinski MA, Spira A, Paz-Ares L, et al. AdvanTIG-302: Ant-TIGIT monoclonal antibody ociperlimab plus tislelizumab vs pembrolizumab in programmed death ligand 1-selected, previously untreated, Locally advanced, unresectable or metastatic non-small cell lung cancer [EB/OL].ASCO 2021, Abstract TPS9128.

       4.https://www.onclive.com/view/fda-approves-dostarlimab-gxly-for-dmmr-recurrent-or-advanced-solid-tumors.