2023年醫(yī)藥市場的一個重大事件，無疑是疫情前全球銷量 第一的超級重磅炸 彈藥物——AbbVie的修美樂（Humira®）在2023年上半年迎來第一個生物類似藥，Amgen的AmjevitaTM。今年7月份，又有7款修美樂生物類似藥陸續(xù)上市。人們對于生物類似藥最關(guān)注的內(nèi)容之一在于它們“登堂入室”后，會采取怎樣的定價計劃，以及對于品牌生物制劑價格的影響。

       PART.01

       生物類似藥成本節(jié)約機制

       #生物類似藥

       成本節(jié)約機制

       01   產(chǎn)品競爭

       引入產(chǎn)品競爭是生物類似藥節(jié)約成本的根源。生物類似藥將競爭帶入市場，提供參考生物產(chǎn)品（品牌生物制劑）的替代品。隨著多家制造商爭奪市場份額，競爭加劇通常會導(dǎo)致價格下降。

       02   開發(fā)成本

       開發(fā)生物類似藥通常比從頭開發(fā)新的生物藥物更便宜。生物類似藥制造商可以利用現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)和有關(guān)參考產(chǎn)品的知識，這將有助于降低開發(fā)成本。

       03   監(jiān)管途徑

       與原始生物制品的批準(zhǔn)程序相比，生物類似藥遵循簡化的監(jiān)管途徑。這種簡化的途徑可以促使更快地批準(zhǔn)和市場進入，從而能夠更早地獲得成本更低的替代品。

       04   定價策略

       生物類似藥制造商通常以低價進入市場。這種具有競爭力的定價策略，有助于為患者和醫(yī)療保健系統(tǒng)節(jié)省成本。

       05   醫(yī)療保健系統(tǒng)

       政府和醫(yī)療保健系統(tǒng)越來越注重控制醫(yī)療保健成本。生物類似藥在保持相當(dāng)?shù)寞熜Ш桶踩缘那疤嵯?，提供了降低昂貴生物療法支出的機會。

       PART.02

       生物類似藥成本降低數(shù)據(jù)

       根據(jù)AAM（Association for Accessible Medicines）2022年9月發(fā)布的報告《The U.S. Generic & Biosimilar Medicines Savings Report》（美國仿制藥與生物類似藥節(jié)約報告）的數(shù)據(jù)，以美國切實的數(shù)據(jù)，現(xiàn)身說法地驗證了生物類似藥在節(jié)約醫(yī)療成本方面的作用。

         •  生物類似藥2021年節(jié)省醫(yī)療成本70億美元。

         •  生物類似藥已用于超過3.64億天的患者治療，并產(chǎn)生了超過1.5億天的額外治療，如果沒有生物類似藥，這1.5億天的額外治療將無從實現(xiàn)。

         •  自2015年以來，節(jié)省了超過130億美元的成本。

         •  激烈的生物類似藥競爭，不僅使得生物類似藥價格更低，也令品牌生物制劑的價格變得更低。

         •  現(xiàn)在生物類似藥的平均銷售價格，比生物類似藥上市時的品牌生物藥價格低50% 以上。品牌生物藥價格也“水降船低”，自進入生物類似藥市場以來價格下降了四分之一以上。

         •  生物類似藥的價格對患者總體負擔(dān)能力至關(guān)重要，因為如今品牌生物制劑和?？扑幬镎妓兄С龅?5%，但它們實際上僅占所有處方藥的3%。

         •  政策制定者可以通過制定政策，支持生物類似藥的可及性，并最大限度地節(jié)省開支。

       以2015-2021年7類美國生物類似物藥物為例，它們實現(xiàn)的醫(yī)療成本節(jié)約可見圖1。

       圖1. 2015-2021年生物類似藥對應(yīng)的活性分子（單克隆抗體或蛋白質(zhì)）實現(xiàn)的醫(yī)療成本節(jié)約，來源：AAM Report

       PART.03

       FDA批準(zhǔn)的生物類似藥

       生物類似藥在美國市場的影響，隨著第一款生物類似藥Zarxio（filgrastim，參考產(chǎn)品Neupogen）2015年3月6日獲批以來，呈現(xiàn)了顯著壯大的趨勢。FDA批準(zhǔn)的生物類似藥（截止2022年9月）總結(jié)見圖2。

       這些生物類似藥從類型上分為：

       1  支持性治療（Supportive Care）

         •  Filgrastim

         •  Epoetin alfa

         •  Pegfilgrastim

       2   腫瘤學(xué)

         •  Rituximab

         •  Bevacizumab

         •  Trastuzumab

       3   腫瘤壞死因子阻斷劑（TNF Blockers）

         •  Infliximab

         •  Etanercept

         •  Adalimumab

       4   胰島素類

         •  insulin glargine

       5   眼科藥物

         •  Ranibizumab

       圖2. 截止2022年9月的生物類似藥市場，來源：AAM Report

       最近推出的腫瘤生物類似藥（貝伐珠單抗bevacizumab、利妥昔單抗rituximab、曲妥珠單抗trastuzumab）正在持續(xù)擴大其市場份額（圖1）。

       PART.04

       生物類似藥定價、市場吸收率

       與價格體系影響分析

       一項發(fā)表在JAMA Network Open上的研究，針對2011年1月1日至2020年12月31 日，在美國、德國和瑞士上市的生物類似藥，分析了這些產(chǎn)品在2021年8月1日至 2022年2月28日這段時間內(nèi)的價格和銷售數(shù)據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)，隨著時間的進展，生物類似藥占據(jù)各自市場的份額都逐漸遞增。

       在美國，貝伐珠單抗（bevacizumab，Avastin®等，針對一系列癌癥和眼?。┥镱愃扑幵谏鲜泻?年的市場占有率最高，達到36%；而英夫利昔單抗（infliximab，Remicade®等，針對一系列自免疫疾病）生物類似藥的吸收率最低，僅有3%。在德國，阿達木單抗（adalimumab， Humira®) 生物類似藥在上市一年后幾乎占據(jù)了半壁江山，達到48%；而賴脯胰島素（insulin lispro）生物類似藥的市場占有率僅有2%。在瑞士，利妥昔單抗（rituximab，Rituxan®等）生物類似藥最成功（25%），而甘精胰島素（insulin glargine）生物類似藥的使用率最差，僅有1%。

       從價格角度來看，生物類似藥的相對價格在美國最高。在美國，截至2020年10月，生物類似藥及其初始產(chǎn)品（即品牌生物藥，或稱參考產(chǎn)品）的每月治療費用中位數(shù)，分別為8987美元和11503美元；在德國，生物類似藥的每月成本中位數(shù)為932美元，初始產(chǎn)品為1285美元；在瑞士，生物類似藥和初始參考產(chǎn)品的價格分別為1351美元和1801美元。

       此外，人們對于生物類似藥的安全性和有效性抱有明顯的懷疑。一項調(diào)查發(fā)現(xiàn)，超過一半的美國醫(yī)生認為生物類似藥不適合用于患者。

       生物類似藥是否能夠像人們直觀想象的那樣，對該生物制劑產(chǎn)品的價格產(chǎn)生明顯的下降影響？研究發(fā)現(xiàn)，生物類似藥產(chǎn)品相對于初始藥物產(chǎn)品的價格變化，與生物類似藥在上市后對于市場的占有率高度關(guān)聯(lián)。也就是說，如果生物類似藥能夠占據(jù)更多的市場，那么它的價格下行的幅度就越大；與之相反，如果生物類似藥不被市場認可的話，它的上市對于價格體系的影響就要小很多。研究發(fā)現(xiàn)，對于那些采用率較高的生物類似藥（大于60%），藥物價格一年后的降幅非常顯著，其范圍在21.2%- 59.3%。而認可度較低的生物類似藥（市場占有率小于10%），藥物價格降幅在2.4%到8.4%之間。

       在生物類似藥的競爭下，生物制劑也會被裹挾著降價，這可能為支付方、患者和社會節(jié)約大量成本，盡管降價幅度取決于生物類似藥的市場占有率。處方集（formulary）的設(shè)定、制造商與支付方之間的互動，也將對生物類似藥價格，以及生物類似藥市場吸收產(chǎn)生重要影響。

       然而，生物類似藥市場并不是均性的，每個活性分子對應(yīng)的生物類似藥的市場占有率和由此產(chǎn)生的成本節(jié)約各不相同。

         •  生物類似藥市場占有率一般會受到三個領(lǐng)域的影響：

         宣傳

         供應(yīng)商獎勵

         健康計劃的處方集決定

       政策制定者應(yīng)調(diào)整計劃，以支持低成本生物類似藥受到廣泛使用，以確保生物類似藥更好的市場表現(xiàn)。

       圖3. 品牌生物制劑與生物類似藥價格對比，來源：AAM Report

         •  平均而言，現(xiàn)在生物類似藥的銷售價格，比生物類似藥上市時品牌生物制劑產(chǎn)品的價格低50%以上（圖3）。

         •  自生物類似藥推出以來，相應(yīng)的品牌生物制劑的銷售價格平均下降了25%（圖3）。

         •  這些趨勢表明生物類似藥、其相應(yīng)的品牌生物藥，以及在某些情況下其他高價品牌之間存在激烈的價格競爭。結(jié)果是一降俱降，全面降低價格（圖3）。

       圖4. 預(yù)估凈價格基礎(chǔ)上自免疾病的支出費用變化圖（黃色圓點代表2023和2024年修美樂生物類似藥和Stelara生物類似藥上市的年份），來源：AAM Report

         •    自2012年以來，自身免疫性疾病療法的支出每年持續(xù)增長10% - 25%，推動總體支出和患者成本上升（圖4）。

         •    預(yù)計2023年和2024年新生物類似藥競爭的進入，將大大減少這一趨勢。具體而言，阿達木單抗（修美樂）和優(yōu)特克單抗（Stelara）的多種生物類似藥的上市，有望為患者、雇主和納稅人節(jié)省大量資金（圖4）。

         •    促進競爭的專利協(xié)議推動了這些藥物的上市，使生物類似藥能夠更快上市。這些新上市生物類似藥的命運，將受到醫(yī)保計劃的巨大影響。

       圖5. 預(yù)估凈價格基礎(chǔ)上腫瘤疾病的支出費用變化圖，來源：AAM Report

         •  癌癥治療是醫(yī)療保健成本的主要驅(qū)動因素，控制該領(lǐng)域的支出對于成本控制至關(guān)重要。

         •  腫瘤生物類似藥為節(jié)省成本做出了顯著貢獻。新生物類似藥的使用，為癌癥患者節(jié)省了超過35億美元的支出（圖5）。

         •  新的生物類似藥將腫瘤學(xué)支出的增長率降低了近一半，并且預(yù)計在未來四年內(nèi)將繼續(xù)下降（圖5）。

       PART.05

       結(jié)語

       目前，超過30種生物類似藥已獲得FDA批準(zhǔn)在美國上市，預(yù)計未來幾年還會有更多。然而，并非所有生物類似藥都被認為是可互換的?；Q性（Interchangeability， 圖1“Int”標(biāo)注）是美國獨有的監(jiān)管指定，允許藥劑師在沒有事先獲得處方者許可的情況下，用生物類似藥代替其參考產(chǎn)品。對于被認為可互換的生物類似藥，制造商必須進行額外的研究，并且該藥物必須符合與臨床試驗之外的其他 FDA標(biāo)準(zhǔn)。

       無論如何，生物類似藥在未來的醫(yī)藥市場中，將發(fā)揮越來越重要的作用。對于醫(yī)藥市場的價格，將產(chǎn)生極其關(guān)鍵的協(xié)調(diào)控制作用。

       參考資料：

       1. The U.S. Generic & Biosimilar Medicines Savings Report. AAM. Sept. 2022.

       2. Carl, D. L. et al.Comparison of uptake and prices of biosimilars in the US, Germany, and Switzerland. JAMA Network Open. 2022, 5, e2244670.

       3. Hernandez, E. J. M. et al. Estimating the impact of biosimilar entry on prices and expenditures in rheumatoid arthritis: a case study of targeted immune modulators. J. Med. Econ. 2022, 25, 1118-1126.

       專欄作者

       哥哈骎

       南開大學(xué)本科、碩士，德國比勒菲爾德大學(xué)博士。多肽化學(xué)、多肽API GMP生產(chǎn)專家、歐洲制藥公司首席科學(xué)家；

       擁有Lean Six Sigma黑帶認證；

       著有專著《Side Reactions in Peptide Synthesis》。