淺談HPK1抑制劑研究進展

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作者：憶來源：憶

2023-09-05

蘇州信諾維醫(yī)藥科技股份有限公司1類新藥「XNW21015片」在國內(nèi)獲得臨床試驗默示許可，擬用于治療標準治療失敗的或?qū)藴手委煵荒褪芑蛉狈τ行藴手委煹耐砥诤?或轉(zhuǎn)移性惡性實體瘤。

日前，蘇州信諾維醫(yī)藥科技股份有限公司1類新藥「XNW21015片」在國內(nèi)獲得臨床試驗默示許可，擬用于治療標準治療失敗的或?qū)藴手委煵荒褪芑蛉狈τ行藴手委煹耐砥诤?或轉(zhuǎn)移性惡性實體瘤。

蘇州信諾維醫(yī)藥科技股份有限公司1類新藥「XNW21015片」在國內(nèi)獲得臨床試驗默示許可

XNW21015是一種高效、選擇性造血祖細胞激酶1（HPK1）抑制劑。研究顯示，XNW21015能有效抑制HPK1驅(qū)動的SLP76磷酸化，促進T細胞活化，并增加T細胞IL-2的分泌，單用或者與PD-1抗體聯(lián)用產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用，且安全性特征良好，整體安全性可控。

此外，在小鼠同源腫瘤模型中，口服XNW21015顯示出良好的PK譜和強大的抗腫瘤活性，無論是單藥還是與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合使用。在人源化PDX(患者來源的異種移植物)模型中，XNW21015增強腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)。

關于HPK1及其抑制劑

HPK1，即造血祖細胞激酶1 ，是有絲分裂原激活蛋白激酶（MAP4K）家族成員之一。MAP4K家族包括HPK1、GCK、GLK、HGK、KHS 和mink 等，與哺乳動物ste20絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族同源，在調(diào)節(jié)細胞存活、細胞遷移、細胞凋亡和自噬中發(fā)揮重要作用。

HPK1是一種以ATP或其它核苷酸作為磷酸供體的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，主要在造血細胞，如T細胞，B細胞，中性粒細胞，樹突狀細胞（DC）和巨噬細胞中表達。HPK1由N端的激酶結構域（HPK1-KD）、4個富含脯氨酸基序（PR1、PR2、PR3和PR4）和C端的檸檬酸同源結構域組成，參與多種細胞信號級聯(lián)反應，包括抗原受體信號、細胞凋亡、生長因子信號和細胞因子信號調(diào)控。

HPK1是T細胞受體（TCR）和B細胞信號通路的負反饋免疫調(diào)節(jié)因子，能負調(diào)控樹突細胞活化和T細胞與B細胞反饋。研究發(fā)現(xiàn)，HPK1可與許多接頭蛋白結合，如SLP76家族，Gads、HIP-55、GRB2家族，LAT、CRK家族等相互作用，活化造血干細胞的SAPK/JNK信號途徑，從而對TCR通路進行負向調(diào)節(jié)。抑制HPK1可增強T細胞活性，從而提高抗腫瘤免疫。

2020年8月，清華大學藥學院廖學斌課題組與中山大學魏來課題組合作在《Cancer Cell》雜志上發(fā)表了題為《Hematopoietic Progenitor Kinase1 (HPK1) Mediates T Cell Dysfunction and Is a Druggable Target for T Cell-Based Immunotherapies》研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)HPK1-NFκB-Blimp1信號軸介導T細胞功能障礙。MAP4K1的高表達（編碼HPK1）與T細胞衰竭的增加和某些癌癥類型患者的較差生存有關。在MAP4K1敲除小鼠中，腫瘤的生長比野生型小鼠慢，并且浸潤性T細胞的衰竭程度降低，活性和增殖性更高。

進一步研究發(fā)現(xiàn)，針對嵌合體（PROTAC）介導的HPK1的遺傳耗竭，藥理學抑制或蛋白水解，可在血液和實體瘤的各種臨床前小鼠模型中提高基于CAR-T細胞的免疫療法的功效。這證實HPK1有潛力成為T細胞免疫療法藥物研發(fā)的靶點。

據(jù)藥渡數(shù)據(jù)庫，目前全球已有多款HPK1抑制劑進入臨床試驗階段，最快已進入2期臨床。整體來看，在研HPK1抑制劑主要是小分子化藥，多被開發(fā)用于治療實體瘤。

全球部分在研HPK1抑制劑

具體品種來看，CFI-402411是一種口服HPK1激酶抑制劑，已公布的CFI-402411單藥或與PD-1抑制劑pembrolizumab聯(lián)合治療晚期實體腫瘤的早期臨床數(shù)據(jù)顯示：CFI-40241的安全性可控，暴露量隨劑量成比例增加。在31例療效可評估的患者中，2例達到PR（目標病灶分別縮小了36%和81%），9例達到SD。

NDI-101150是Nimbus Therapeutics開發(fā)的一款口服小分子HPK1抑制劑，用于治療實體瘤。2019年7月，Nimbus Therapeutics與BMS達成合作協(xié)議，共同開發(fā)NDI-101150。

研究顯示，NDI-101150在體外和體內(nèi)模型中均顯示出對T細胞特異性激酶和MAP4K家族激酶有很高的選擇性抑制作用。NDI-101150可增強激活T細胞產(chǎn)生IL-2，降低PGE2介導的T細胞活化的免疫抑制。在小鼠腫瘤模型中，無論是單一治療還是聯(lián)合抗CTLA4，口服NDI-101150均能顯著抑制腫瘤生長。

我國藥企如宇繁生物、百濟神州、信諾維、阿諾生物等也積極布局HPK1靶點，其中百濟神州研發(fā)BGB-15025是一款小分子HPK1抑制劑，臨床前研究顯示其與替雷利珠單抗具有聯(lián)合活性，并且具有廣闊的治療窗口。

總結

作為腫瘤免疫治療新靶點，HPK1整體進展較慢。目前，HPK1抑制劑已在多項研究中證實具有抗腫瘤潛力，而且HPK1抑制劑通過免疫激活作用，具備將"冷腫瘤"轉(zhuǎn)化為"熱腫瘤"的能力，有望與其他免疫療法如PD-1單抗聯(lián)用提高免疫治療的應答率和有效率。而且，除了小分子HPK1抑制劑，已有企業(yè)/機構基于PROTAC技術開發(fā)出HPK1降解劑。期待隨著研究人員的不懈努力，HPK1靶點可以早日迎來重磅進展。