近日，維亞臻生物技術(shù)（上海）有限公司的「VSA001注射液」被CDE擬納入突破性治療品種，用于在低脂飲食和其他降脂療法（例如貝特類(lèi)藥物）的基礎(chǔ)上，降低家族性乳糜微粒血癥綜合征（FCS）成人患者的甘油三酯水平。
家族性乳糜微粒血癥綜合征（FCS）是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳病，通常由多種單基因（例如LPL、GPIHBP1、APOC2、APOA5或LMF1）功能缺失突變引起，主要表現(xiàn)為極重度升高的甘油三酯水平和餐后重度腹痛及皮膚黃色瘤等，并可由此引起包括急性胰 腺炎在內(nèi)的多種嚴(yán)重并發(fā)疾病。
全球獲批治療FCS的藥物有限，僅Waylivra（volanesorsen）一款。該藥是一種反義寡核苷酸藥物，旨在減少ApoC3的產(chǎn)生，由Ionis公司設(shè)計(jì)，與Akcea公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)。2019年5月，Waylivra獲EC有條件上市許可，輔助飲食用于治療對(duì)飲食控制和降甘油三酯療法應(yīng)答不佳、存在胰 腺炎高風(fēng)險(xiǎn)、并經(jīng)基因確認(rèn)的FCS成人患者。
此外，由于常規(guī)降脂治療不能滿足FCS患者的治療需求，F(xiàn)CS領(lǐng)域存在巨大未滿足的市場(chǎng)需求。
VSA001是一款治療脂質(zhì)代謝紊亂的肝 臟靶向siRNA藥物，通過(guò)顯著持久地沉默載脂蛋白C3（ApoC3）的信使RNA來(lái)降低ApoC3蛋白水平表達(dá)?；谥鞍字福↙PL）依賴途徑和非依賴途徑，VSA001可起到顯著降低血清甘油三酯（TG）和富含甘油三酯脂蛋白（TRL）及其降解殘留物水平的作用。
據(jù)悉，VSA001已在境外完成的1期及正在進(jìn)行的2期臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出顯著的臨床療效、良好的安全性及較長(zhǎng)的給藥間隔等臨床優(yōu)勢(shì)。
目前，VSA001在國(guó)內(nèi)治療成人FCS的3期臨床試驗(yàn)已于今年7月完成首例患者給藥。此次VSA001在國(guó)內(nèi)擬納入突破性治療品種，將加速其FCS適應(yīng)癥在國(guó)內(nèi)的進(jìn)程。
關(guān)于ApoC3及其靶向藥進(jìn)展
載脂蛋白C（ApoC）是一種水溶性低相對(duì)分子質(zhì)量的蛋白質(zhì)，包括ApoC1、ApoC2、ApoC3和ApoC4四種亞型。ApoC主要存在于乳糜微粒、極低密度脂蛋白和高密度脂蛋白中，在人體脂質(zhì)代謝中起重要的作用。
ApoC3是ApoC家族中含量最豐富的一類(lèi)，主要由肝合成，小部分在小腸合成。ApoC3通過(guò)抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的脂蛋白脂酶（LPL）以及肝脂酶（HL）等酶和受體的活性來(lái)影響血漿富含甘油三酯脂蛋白（TRL）的代謝。
研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)異常增高的ApoC3可引起高甘油三酯血癥，阻斷ApoC3基因的表達(dá)，可顯著降低甘油三酯的濃度。
因此，ApoC3被認(rèn)為是降脂藥研發(fā)的新靶點(diǎn)。目前全球針對(duì)該靶點(diǎn)僅批準(zhǔn)一款藥物，即上述的Waylivra（volanesorsen）。此外，目前全球還有多款A(yù)poC3靶向藥進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，詳見(jiàn)下表。
可以看出，ApoC3靶向藥即將進(jìn)入收獲期，當(dāng)前3款進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。具體品種上，ARO-ApoC3是一種皮下給藥、靶向ApoC3的RNAi藥物，通過(guò)特異性靶向和沉默ApoC3 mRNA，減少肝 臟內(nèi)ApoC3 m的生成，使VLDL和乳糜微粒殘留物更好地清除，被開(kāi)發(fā)用于治療嚴(yán)重高甘油三酯血癥和FCS等。
2021年，AHA上公布的1/2期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：在FCS患者中，ARO-ApoC3將甘油三酯水平降低91%。而且，ARO-ApoC3給藥方便，只需每3個(gè)月或6個(gè)月打一針，就可以有效控制血脂。2019年7月和2023年3月，該藥先后被FDA授予治療FCS的孤兒藥資格和快速通道資格。
Olezarsen是一種新型N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）結(jié)合的反義寡核苷酸（ASO）藥物，可靶向肝 臟ApoC3 mRNA，選擇性地抑制ApoC3的合成。2023年1月，該藥被FDA授予快速通道資格，用于治療FCS。
2022年4月，《Eur Heart J》上公布的評(píng)估Olezarsen用于降低高風(fēng)險(xiǎn)或有明確心血管疾病患者的甘油三酯水平的臨床研究結(jié)果顯示：Olezarsen治療可以顯著降低患者甘油三酯水平。具體數(shù)據(jù)為：Olezarsen治療后，每4周10mg組的患者甘油三酯平均百分比降低23%，每2周15mg組降低56%，每周10mg組降低60%，每4周50mg組降低60%；而安慰劑組的甘油三酯平均百分比增加6%。
我國(guó)藥企也積極布局ApoC3靶點(diǎn)，其中瑞博生物的RBD5044是一款靶向ApoC3的GalNAc-siRNA藥物，目前處于1期臨床試驗(yàn)階段。臨床前研究顯示：RBD5044具有良好的安全性特征，以及強(qiáng)效和長(zhǎng)效降低甘油三脂和提升HDL-C的作用，單次給藥后藥效可維持?jǐn)?shù)月之久。
總結(jié)
血脂代謝異常是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的基本機(jī)制，也是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）重要的可改變危險(xiǎn)因素。隨著人類(lèi)遺傳學(xué)研究的進(jìn)步以及生物制劑和RNA靶向藥物技術(shù)的發(fā)展，血脂代謝異常的治療也取得不錯(cuò)進(jìn)展，越來(lái)越多的降脂藥靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，如ApoC3、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶（PCSK9）、血管生成素樣蛋白3和4（ANGPTL3和4）、脂蛋白Ⅴ和三磷酸腺苷檸檬酸裂合酶（ACL）等。
目前PCSK9靶點(diǎn)已取得不錯(cuò)進(jìn)展，全球已有四款藥物獲批上市。而ApoC3靶點(diǎn)雖進(jìn)展相對(duì)較慢，但已有一款靶向藥獲批上市。此外，ApoC3靶點(diǎn)還有三款靶向藥進(jìn)入3期臨床，期待未來(lái)ApoC3可以早日迎來(lái)入局者，造福眾多血脂異常患者。
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