非酒精性脂肪性肝炎（NASH）也稱代謝性脂肪性肝炎，是非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）的一種嚴(yán)重形式，更嚴(yán)重者會(huì)發(fā)生肝硬化和肝細(xì)胞癌。

        NAFLD的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，治療靶點(diǎn)可分為四類：基于碳水化合物和脂質(zhì)代謝、基于脂質(zhì)毒 性和細(xì)胞死亡、基于炎癥和基于細(xì)胞外基質(zhì)沉積抗纖維化的靶標(biāo)。

        目前，尚無獲FDA或NMPA批準(zhǔn)治療NASH的藥物，但是臨床上有很多不同類型的在研NASH藥物，根據(jù)靶點(diǎn)主要可以分為以下幾類：FXR激動(dòng)劑、THR-β激動(dòng)劑、GLP-1R激動(dòng)劑、PPAR激動(dòng)劑、FGF19和FGRF21類似物，以及FASN抑制劑等。

        Intercept的奧貝膽酸是進(jìn)展最快的FXR激動(dòng)劑類NASH藥物，但是它的上市申請(qǐng)于6月份被FDA拒絕。（相關(guān)文章傳送門：再度折戟：奧貝膽酸又遭FDA拒絕批準(zhǔn)！百億美金NASH市場(chǎng)，國(guó)內(nèi)研發(fā)版圖幾何？）不過，近期THR-β激動(dòng)劑Resmetirom的上市申請(qǐng)獲FDA受理且納入優(yōu)先審評(píng)，如若獲批將會(huì)給廣大NASH患者帶來新的希望。

01

NASH的形成及藥物類型

        非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一種肝 臟疾病，包括彌漫性非酒精性肝脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和其他肝損傷特征，如肝硬化和肝細(xì)胞癌（圖1）^[1]。NAFLD的定義是超過5%的肝細(xì)胞中存在脂肪變性，并且沒有過量飲酒（男性每天≥30克，女性每天≥20克）或其他慢性肝病。

        此外，如果脂肪變性伴有炎癥和肝細(xì)胞氣球形成，則可能發(fā)生NASH。近年來，NAFLD患病越來越普遍，是許多國(guó)家慢性肝病的主要原因。NAFLD的全球患病率約為25.2%，NASH的總體患病率約為1.5%-6.5%。肥胖的人更容易患上NAFLD，大約50%和80%的NAFLD和NASH患者超重。2型糖尿?。═2DM）患者的ΝAFLD患病率也很高（56%–59%），T2DM患者中NASH的患病率為37%。

        NAFLD的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，然而，肥胖、T2DM和其他代謝紊亂因素在增加 NAFLD的發(fā)病率和患病率方面起著關(guān)鍵作用。

        目前，尚無獲FDA或NMPA批準(zhǔn)治療NASH的藥物，不過國(guó)內(nèi)外有很多藥企紛紛加入布局NASH藥物研發(fā)，類型多樣，作用于不同靶點(diǎn)，包括FXR、THR-β、GLP-1R、PPAR和FASN等（圖1）^[1]。

02

FXR激動(dòng)劑

        FXR被膽汁酸內(nèi)源性激活，在肝細(xì)胞和小腸細(xì)胞中高表達(dá)，控制膽汁酸代謝的各個(gè)方面，包括合成、輸出到膽管和從腸道吸收。FXR控制膽汁酸合成途徑的抑制臂，從而升高膽汁酸水平激活FXR，導(dǎo)致在負(fù)反饋回路中抑制參與膽汁酸合成的肝基因。

        核受體FXR降低肝 臟甘油三酯，以防止NAFLD的發(fā)病。Clifford等人證明FXR的激活，通過兩種不同的機(jī)制降低肝 臟甘油三酯：

        1. 通過膽汁酸依賴性降低腸道脂質(zhì)吸收；

        2. 通過脂肪生成的選擇性變化（圖2）^[2]。

        奧貝膽酸（Obeticholic acid）是由Intercept研發(fā)的一款特異性FXR激動(dòng)劑，此前是全球進(jìn)展最快的用于治療NASH的FXR激動(dòng)劑藥物。然而今年6月22日，FDA因奧貝膽酸相對(duì)安慰劑療效不夠顯著且副作用明顯而拒絕批準(zhǔn)其上市申請(qǐng)，受挫后，Intercept決定停止所有與NASH相關(guān)的投資，重組公司業(yè)務(wù)以加強(qiáng)其對(duì)罕見和嚴(yán)重肝 臟疾病的關(guān)注。

        除此之外，臨床上還有很多在研的治療NASH的FXR激動(dòng)劑，如歌禮制藥的ASC42、東陽光制藥的HEC-96719和雅創(chuàng)醫(yī)藥的HPG1860等（圖3）。

        ASC42

        ASC42是由歌禮制藥自主研發(fā)的新型高效選擇性非甾類FXR激動(dòng)劑，用于NASH和慢性乙型肝炎（CHB）治療。ASC42于2020年10月獲得FDA批準(zhǔn)在NASH患者中開展臨床試驗(yàn)，隨后12月份被FDA授予治療NASH快速通道資格，目前處于臨床2期。

        HEC-96719

        Cao等人在EJMC上報(bào)道了HEC-96719（14）的設(shè)計(jì)合成以及治療NASH的效果。他們從GW4064開始經(jīng)過結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到化合物1，進(jìn)一步優(yōu)化最終得到化合物HEC-96719（14）（圖4）^[3]。

        口服給藥0.1 mg/kg，0.3 mg/kg，1 mg/kg化合物HEC-96719導(dǎo)致血清ALT和肝 臟TG 水平顯著降低（圖5A），HEC-96719改善NASH似乎是以劑量依賴性方式（圖5A和B），HEC-96719目前處于臨床2期。

03

THR-β激動(dòng)劑

        甲狀腺激素受體β亞型（THR-β）在人體肝 臟中高表達(dá)，能夠調(diào)節(jié)脂代謝，有降低血脂和肝脂的作用。與此同時(shí)，THR-β還可以通過促進(jìn)脂肪酸的分解和刺激線粒體的生物發(fā)生，來減少脂肪毒 性并改善肝功能，進(jìn)而減少肝 臟脂肪。因此，THR-β激動(dòng)劑具備調(diào)控多種肝 臟代謝通路來治療NASH的潛力。

        Resmetirom是由Madrigal Pharmaceuticals研發(fā)的每日一次的口服甲狀腺激素受體（THR）β選擇性激動(dòng)劑，旨在針對(duì)治療肝 臟NASH的關(guān)鍵潛在因素。

        9月13日，該公司宣布FDA已接受其Resmetirom的新藥申請(qǐng)（NDA）審查，用于治療患有肝纖維化的成年NASH患者。FDA已授予優(yōu)先審查，處方藥使用者費(fèi)用法案日期（PDUFA）是2024年3月14日。Resmetirom由18項(xiàng)臨床研究組成支持NDA：12項(xiàng)I期研究，2項(xiàng)II期研究和4項(xiàng)III期研究^[4]。

        Madrigal目前正在進(jìn)行四項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)，以證明Resmetirom治療NASH的安全性和有效性：MAESTRO-NASH，MAESTRO-NAFLD-1，MAESTRO-NAFLD-OLE和MAESTRO-NASH-OUTCOMES。

        MAESTRO-NASH是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Resmetirom的III期研究。該研究旨在支持H亞部分批準(zhǔn)招募了1,000多名活檢證實(shí)的NASH伴纖維化患者，按1：1：1隨機(jī)分配到每天接受一次Resmetirom 80mg，Resmetirom 100mg或安慰劑?；顧z的雙重主要替代終點(diǎn)是NASH消退，NAS（NAFLD活動(dòng)評(píng)分）降低≥2分，治療52周后纖維化沒有惡化或纖維化減少1分，NAS沒有惡化。

        2022年12月，Madrigal宣布每日口服劑量的Resmetirom均達(dá)到MAESTRO-NASH 初級(jí)肝活檢終點(diǎn)。還實(shí)現(xiàn)了多個(gè)次要終點(diǎn)，包括與安慰劑相比，Resmetirom在致動(dòng)脈粥樣硬化脂質(zhì)和脂蛋白、肝酶、纖維化生物標(biāo)志物和影像學(xué)檢查中顯著降低（圖6）^[5]。

        Resmetirom在80mg和100mg劑量下通常是安全的，耐受性良好。與先前的II期和III期數(shù)據(jù)一致，與安慰劑相比，Resmetirom組報(bào)告的最常見不良事件頻率更高，即治療開始時(shí)一般輕度和短暫性腹瀉、惡心過多。

        參加MAESTRO-NASH的患者（總?cè)虢M人數(shù)約1,750人）在最初的52周治療期后繼續(xù)接受治療長(zhǎng)達(dá)54個(gè)月，以累積和測(cè)量肝 臟臨床結(jié)果事件，包括活檢進(jìn)展為肝硬化（52周和54個(gè)月）和肝失代償事件，以及全因死亡率。該研究的這一部分旨在產(chǎn)生驗(yàn)證性數(shù)據(jù)，如果呈陽性，將有助于驗(yàn)證Resmetirom的臨床益處并支持完全批準(zhǔn)。

        除此之外，臨床上還有很多在研的用于治療NASH的THR-β激動(dòng)劑藥物，如歌禮制藥的ASC41、拓臻生物的TERN-501和Viking的VK2809等（圖7）。

        ASC41

        ASC41是歌禮自主研發(fā)的一款肝 臟靶向性前體藥物，其活性代謝產(chǎn)物可選擇性激活THR-β。2022年10月初，ASC41的52周入組肝穿活檢證實(shí)NASH患者的II期臨床試驗(yàn)完成首例患者入組，全部患者入組預(yù)計(jì)于2023年第三季度底完成。

04

GLP-1R激動(dòng)劑

        GLP-1類藥物因其顯著的降糖減重效果而備受關(guān)注，隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)GLP-1類藥物也能治療NASH。

        目前進(jìn)展最快的治療NASH的GLP-1類藥物是司美格魯肽，處于臨床III期。司美格魯肽在治療NASH的II期臨床結(jié)果顯示，司美格魯肽0.1 mg、0.2 mg和0.4 mg治療組分別有47.3%、46.8%和66.7%的患者的NASH癥狀得到消除；在改善患者肝纖維化方面，與安慰劑組的21.4%患者肝纖維化出現(xiàn)進(jìn)展相比，司美格魯肽0.4 mg治療組僅有5.8%患者肝纖維化出現(xiàn)進(jìn)展（圖8）^[6]。

        司美格魯肽2.4 mg治療NASH的一項(xiàng)3a期ESSENCE臨床于2021年第一季度開啟，招募了1200名患者，分為兩個(gè)部分，Part 1進(jìn)行72周，Part 2進(jìn)行240周，預(yù)計(jì)根據(jù)Part 1和臨床II期的結(jié)果來提交該適應(yīng)癥上市申請(qǐng)（圖9）。

        除了司美格魯肽之外，臨床上還有很多在研的GLP-1類藥物用于治療NASH，包括禮來的Retatrutide和替爾泊肽、默沙東的Efinopegdutide和阿斯利康的AZD9550等（圖10）。

        Retatrutide是由禮來研發(fā)靶向葡萄糖依賴性胰島素性多肽（GIP）、GLP-1和胰高血糖素（GCG）受體的三重激動(dòng)劑。（相關(guān)文章傳送門：全球首 個(gè)GLP-1R/GIPR/GCGR三靶點(diǎn)激動(dòng)劑來襲，GLP-1 3.0版本時(shí)代開啟！）

        Arun J. Sanyal等人在美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)第83屆科學(xué)會(huì)議（ADA 2023）上報(bào)道了retatrutide治療NAFLD患者的一項(xiàng)臨床II期試驗(yàn)。該試驗(yàn)亞組分析的主要和關(guān)鍵次要目的是評(píng)估與安慰劑相比肝 臟脂肪的相對(duì)變化，以及在第24周時(shí)肝 臟脂肪相對(duì)減少30%或更多、50%或更多和70%或更高的患者比例。研究人員還計(jì)劃評(píng)估達(dá)到NAFLD消退（肝 臟脂肪含量低于5%）的患者比例。

        經(jīng)分析，研究結(jié)果顯示相對(duì)肝 臟脂肪的逐步劑量依賴性減少，使用retatrutide 8 mg和12 mg在第24周分別減少81.4%和82.4%，而安慰劑治療為0.3%（P < .001）。在第48周，接受8 mg和12 mg retatrutide患者的肝 臟脂肪相對(duì)減少81.7%和86%，安慰劑治療為4.6%^[7]。

05

其它類型的NASH藥物

        除了上述治療NASH藥物類型，還有很多不同機(jī)制的NASH藥物，包括成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（FGF21）類似物、FASN抑制劑和PPAR激動(dòng)劑等（圖11）。

        ASC40

        ASC40是歌禮制藥一種口服、選擇性的脂肪酸合成酶（FASN）抑制劑。FASN抑制劑通過阻斷DNL減少脂肪變性、減少細(xì)胞因子來減少炎癥分泌和Th17分化，以及減少前膠原和促纖維化基因表達(dá)鈍化纖維化來治療NASH（圖12）^[8]。

        此前，ASC40的一項(xiàng)臨床2a期FASCINATE-1試驗(yàn)達(dá)到主要療效終點(diǎn)，有效、劑量依賴性地減少肝 臟脂肪（圖13）。FASCINATE-1是多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，將99名受試者按1：1：1隨機(jī)分配給25mg、50mg和安慰劑組，每日一次口服給藥12周。

06

小結(jié)

        目前在中國(guó)和美國(guó)都沒有一款針對(duì)NASH的藥物獲批上市，但是全球的患者逐年增加，迫切需要新機(jī)制NASH藥物來滿足臨床需求。

        NASH藥物由于巨大的市場(chǎng)前景而備受關(guān)注，很多藥企紛紛加入布局，如Madrigal、禮來、諾和諾德、默沙東、阿斯利康、歌禮制藥、拓臻生物、東陽光藥業(yè)和雅創(chuàng)醫(yī)藥等。

        6月份，F(xiàn)DA拒絕了FXR激動(dòng)劑奧貝膽酸的上市申請(qǐng)，但是近期Madrigal的THR-β激動(dòng)劑Resmetirom的上市申請(qǐng)獲得FDA受理并被授予優(yōu)先審評(píng)資格，PDUFA日期為2024年3月14日，給無數(shù)NASH患者帶來新的希望，Resmetirom能否成為首 款獲FDA批準(zhǔn)的新機(jī)制NASH藥物，藥渡將持續(xù)關(guān)注！

        參考資料（可上下滑動(dòng)）：

        1.Yajie Fu1, Yanzhi Zhou, Linhu Shen, Xuewen Li, Haorui Zhang, Yeqi Cui, Ke Zhang, Weiguo Li, Wei-dong Chen, Shizhen Zhao, Yunfu Li and Wenling Ye, Diagnostic and therapeutic strategies for non-alcoholic fatty liver disease, Front Pharmacol. 2022 Nov 2;13:973366.

        2.Bethan L. Clifford et.al, FXR activation protects against NAFLD via bile-acid dependent reductions in lipid absorption, Cell Metabolism 33, 1671–1684

        3.Shengtian Cao, Xinye Yang, Zheng Zhang, Junwen Wu, Bo Chi, Hong Chen, Jianghong Yu, Shanshan Feng, Yulin Xu, Jing Li, Yingjun Zhang, Xiaojun Wang, Yan Wang, Discovery of a tricyclic farnesoid X receptor agonist HEC96719, a clinical candidate for treatment of non-alcoholic steatohepatitis, European Journal of Medicinal Chemistry 230 (2022) 114089

        4.https://ir.madrigalpharma.com/news-releases/news-release-details/madrigal-pharmaceuticals-announces-nda-acceptance-and-priority

        5.https://ir.madrigalpharma.com/static-files/e8a35f47-f841-49d4-9c21-781f41177609

        6.https://investor.novonordisk.com/q2-2023-presentation/?page=303

        7.https://www.hcplive.com/view/retatrutide-use-could-contribute-to-nafld-resolution

        8.https://sagimet.com/wp-content/uploads/2020/09/EASL-2020-AS074-Sagimet-TVB-2640-Phase-2_Rohit-Loomba.pdf

        *聲明：本文僅是介紹醫(yī)藥疾病領(lǐng)域研究進(jìn)展或簡(jiǎn)述研究概況或分享醫(yī)藥相關(guān)訊息，并非也不會(huì)進(jìn)行治療或診斷方案推薦，也不對(duì)相關(guān)投資構(gòu)成任何建議。