PD-1賽道愈發(fā)內(nèi)卷，全球藥企都在尋找“下一個(gè)PD-1”。

       伴隨自身釋放出的泛癌藥潛力，及吉利德、艾伯維和輝瑞等MNC巨頭的助力，CD47賽道逐漸火熱，CD47靶點(diǎn)的戰(zhàn)國時(shí)代也正式開啟。

01

下一個(gè)PD-1？

沒那么簡單

        盡管如今PD-1已成“內(nèi)卷之王”，但淹沒不了它成就年銷售額幾十億美元甚至超百億美元“全球藥王”的歷史。

         由于CD47的作用機(jī)制與PD-1類似，又能廣泛表達(dá)在不同的癌細(xì)胞，所以CD47被看成是下一個(gè)PD-1。

        從作用機(jī)制看，CD47與SIRPα結(jié)合后向巨噬細(xì)胞傳遞“別吃我”信號(hào)，從而抑制其吞噬作用，同時(shí)也造成巨噬細(xì)胞無法將腫瘤抗原提呈給特異性免疫細(xì)胞。因此，阻斷CD47-SIRPα通路具備泛癌種治療的潛力，總體作用機(jī)制和PD-1/PD-L1有諸多相似之處。

        正因如此，全球藥企都希望再現(xiàn)PD-1的傳奇，從CD47賽道中挖出下一個(gè)“全球藥王”。

        據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全球已有超百款針對(duì)CD47靶點(diǎn)的藥物處于臨床研究階段，涉及單抗、雙抗和融合蛋白等藥物類型。其中，僅國內(nèi)就有36款產(chǎn)品進(jìn)入臨床階段，涉及天境生物、康方生物和信達(dá)生物等超30家藥企。

        不過，由于CD47容易出現(xiàn)安全性問題，研發(fā)失敗率高，至今沒有一款CD47靶向藥物能獲批上市。

圖片來源：廣發(fā)證券

        這是因?yàn)?，CD47不光表達(dá)在腫瘤細(xì)胞，還表達(dá)在人體內(nèi)紅細(xì)胞上，在殺傷腫瘤時(shí)會(huì)波及到紅細(xì)胞，引發(fā)貧血、血小板減少癥等血液毒 性問題。

        此前已有不少CD47在研藥物栽在了安全性問題上。例如，此前有3款在研藥物都因發(fā)生嚴(yán)重溶血反應(yīng)而折戟沉沙。

        可見，由于結(jié)構(gòu)的獨(dú)特性、表達(dá)的廣泛性、臨床驗(yàn)證安全隱患較大和技術(shù)門檻較高等多因素制約，靶向CD47藥物的研發(fā)難度顯著高于抗PD-1單抗，CD47想成為“下一個(gè)PD-1”并不容易。

02

針對(duì)Fc結(jié)構(gòu)域的改造策略，

為何接連敗北？

        為了解決細(xì)胞毒素的問題，各大藥企都采取了不同的研發(fā)策略。

        在CD47藥物研發(fā)上，抗體亞型的選擇十分關(guān)鍵。一般而言，針對(duì)免疫細(xì)胞上靶點(diǎn)，多選IgG4抗體，如K藥、O藥；針對(duì)腫瘤細(xì)胞表面靶點(diǎn)，多選擇IgG1抗體，如美羅華、赫賽汀等。

        由于CD47在腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)，理論上應(yīng)選擇Fc效應(yīng)器功能最強(qiáng)的IgG1型抗體，但由于CD47在正常細(xì)胞中的廣泛表達(dá)，IgG1抗體血液毒 性問題可能難以解決。

        這意味著，IgG1單藥可以展現(xiàn)出一定的抗腫瘤活性，但可能存在安全性問題。而臨床上，F(xiàn)c效應(yīng)器功能較弱的IgG4、IgG2亞型單抗單藥基本無效，多以聯(lián)合用藥為主。

圖片來源：宜明昂科招股書

        為此，吉利德Magrolimab選擇在Fc端采用IgG4亞型而非IgG1亞型，通過削弱抗體的殺傷力來實(shí)現(xiàn)減毒目標(biāo)，并選擇聯(lián)合化療藥物阿扎胞苷治療高風(fēng)險(xiǎn)AML（急性髓系白血?。┖蚆DS（骨髓增生異常綜合征，無法進(jìn)行誘導(dǎo)化療的患者）。

       但最終結(jié)果說明，這一策略行不通。

圖片來源：廣發(fā)證券

       另一邊，ALX Oncology同樣在Fc結(jié)構(gòu)域上做文章，卻是采取讓“Fc域”滅活的策略。

       由于失活突變的Fc域無法募集巨噬細(xì)胞，因而不會(huì)對(duì)紅細(xì)胞造成傷害。實(shí)際上是放棄了CD47抗體引發(fā)的殺傷作用，僅利用其將腫瘤細(xì)胞充分暴露，聯(lián)合其他療法殺死腫瘤。

       但是，這種研發(fā)策略仍未改變CD47靶向藥對(duì)紅細(xì)胞的強(qiáng)結(jié)合特性，依然會(huì)發(fā)生影響療效的“抗原沉默效應(yīng)”，依舊行不通。

03

新策略、新技術(shù)路線，

CD47靶點(diǎn)的“戰(zhàn)國時(shí)代”

        針對(duì)Fc結(jié)構(gòu)域的改造策略接連敗北，最終能否成藥的希望，便落在了針對(duì)CD47親和力的改造策略和雙抗的嘗試上。

        所謂針對(duì)CD47親和力的改造策略，其實(shí)就是只結(jié)合腫瘤細(xì)胞的CD47，不結(jié)合紅細(xì)胞等正常組織的CD47，實(shí)現(xiàn)方式有兩種：要么利用特殊的SIRPα結(jié)合CD47的結(jié)構(gòu)域，要么篩選只針對(duì)腫瘤CD47的特殊偏向性抗體。

        例如，輝瑞斥資22.6億美元收購的Trillium Therapeutics，以及國內(nèi)藥企宜明昂科、天境生物和康方生物，都是采取這種策略來研發(fā)CD47藥物。

圖片來源：宜明昂科招股書

        Trillium Therapeutics的改造策略是利用特殊的SIRPα結(jié)合CD47的結(jié)構(gòu)域，通過天然變體V2的Domain1（一種特殊的SIRPα亞型）來結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的CD47，研發(fā)了針對(duì)IgG1的TTI-621和針對(duì)IgG4的TTI-622兩種均沒有紅細(xì)胞毒 性的融合蛋白管線。

        宜明昂科也采用了上述改造策略，不過結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)存在差異。

        據(jù)招股書顯示，宜明昂科開發(fā)的IMM01（SIRPαV2D1-Fc融合蛋白）具有與CD47結(jié)合的一個(gè)工程化的人類SIRPα結(jié)構(gòu)域，在體外研究中，并不與人體紅細(xì)胞結(jié)合，并對(duì)該結(jié)構(gòu)域采取了去糖基化的修飾，降低了該分子的免疫原性，減少血液毒 性，避免抗原沉默，并具有更好的藥代動(dòng)力學(xué)特征。

        另外，IMM01選擇了具有Fc受體結(jié)合能力更強(qiáng)的lgG1型抗體，能引發(fā)更強(qiáng)的Fc效應(yīng)功能，使其能夠發(fā)揮對(duì)巨噬細(xì)胞的全面激活屬重要的雙重作用機(jī)制，兼顧了療效和安全性。

        目前，宜明昂科布局了7款CD47藥物，其中進(jìn)度最快的IMM01正在推進(jìn)多項(xiàng)聯(lián)合療法（包括阿扎胞苷、替雷利珠單抗、伊尼妥單抗、硼替佐米+地塞米松）。

圖片來源：宜明昂科官網(wǎng)

        另一邊，天境生物和康方生物選擇篩選只針對(duì)腫瘤CD47的特殊偏向性抗體的改造策略。

        其中，天境利用紅細(xì)胞反向篩選方式篩選到主要結(jié)合腫瘤CD47的抗體Lemzoparlimab（TJC4，來佐利單抗），并選擇IgG4亞型，不過臨床研究結(jié)果顯示，在未采用“預(yù)激劑量”給藥的          情況下均顯示出良好的安全性和耐受性，此前已于2023年4月在中國啟動(dòng)了治療MDS的Ⅲ期臨床研究。

       康方也基于反向篩選思路開發(fā)了Ligufalimab（AK117，萊法利單抗），同樣選擇IgG4亞型抗體。根據(jù)臨床研究顯示，無論單藥或聯(lián)合化療、聯(lián)合雙抗±化療，AK117在血液瘤或?qū)嶓w瘤          中總體安全性良好且無種族差異，而且AK117是目前國內(nèi)唯一針對(duì)三陰乳腺癌適應(yīng)癥的CD47靶向藥物，聯(lián)合阿扎胞苷治療MDS的隨機(jī)、雙盲、全球多中心II期臨床研究已于9月26日獲FDA批準(zhǔn)。

        另外，信達(dá)生物研發(fā)了CD47單抗Letaplimab（IBI188），正在開展非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌等多種適應(yīng)癥。根據(jù)Ia期臨床研究結(jié)果顯示，IBI188安全性良好，單藥使用后整體貧血發(fā)生率為15%，3例3/4級(jí)不良反應(yīng)。

        除了上述研發(fā)策略外，目前市場上也有一些藥企嘗試多種雙抗的研發(fā)，包括CD47/PD-L1雙抗（如邁威生物的6MW3211、百奧泰的BAT7104）和CD47/CLDN18.2雙抗（如康方的AK132、寶船生物的BC007）。

04

結(jié)語

        國產(chǎn)藥企在CD47賽道上的布局相當(dāng)積極，涌現(xiàn)了不少敢于嘗試的探索者，既有不同以往的研發(fā)策略，也囊括了單抗、聯(lián)合用藥、融合蛋白和雙抗等各種技術(shù)路線。

        不過，國產(chǎn)藥企若想先于海外藥企摘得全球首 款CD47藥物，還需時(shí)間驗(yàn)證。