原發(fā)性高草酸尿癥（PH）是一種常染色體隱性遺傳病，臨床上以尿草酸排泄增加、反復(fù)草酸鈣尿石形成、腎鈣質(zhì)沉著和全身不溶性草酸鹽沉積為特征。PH發(fā)病是因基因突變導(dǎo)致肝 臟產(chǎn)生過量草酸引起，根據(jù)基因突變類型的不同，PH可分為3型。
其中Ⅰ型PH（PH1）與2號染色體上AGXT 基因突變有關(guān)。AGXT基因編碼丙氨酸乙醛酸轉(zhuǎn)氨酶(AGT)，該酶可將乙醛酸轉(zhuǎn)化為甘氨酸，其缺乏可使乙醛酸在細胞質(zhì)中積聚，從而導(dǎo)致乙醇酸和草酸增多。
Ⅱ型PH（PH2）與10號染色體上GRHPR基因突變有關(guān)。GRHPR基因編碼乙醛酸羥基丙酮酸還原酶 (GRHPR)，該酶可將乙醛酸轉(zhuǎn)化為乙醇酸，其缺乏會導(dǎo)致乙醛酸積聚，最終被乳酸脫氫酶 (LDH) 轉(zhuǎn)化為草酸。
Ⅲ型PH（PH3）與9號染色體上HOGA1基因突變有關(guān)。HOGA1基因編碼4-羥基2-酮戊二酸醛縮酶，其缺乏會限制4-羥基2-酮戊二酸轉(zhuǎn)化為乙醛酸，這將使更多的酮戊二酸轉(zhuǎn)向草酸途徑。
這三種類型中，PH1最常見且最嚴重，約占80%，據(jù)統(tǒng)計全球約有5.8萬例PH1患者。而PH2和PH3分別占10%。目前，PH治療手段有限，包括藥物/保守治療、透析治療、肝腎聯(lián)合移植等。其中肝腎聯(lián)合移植治療效果有限，且復(fù)發(fā)率高，患者需要終身免疫抑制以防止器官排斥。
治療藥物方面，PH患者直到2020年才迎來首 款藥物，即Alnylam制藥公司的Oxlumo(Lumasiran)。該藥是一種皮下給藥的RNA干擾(RNAi)療法，其靶向編碼乙醇酸氧化酶的HAO1基因，通過沉默HAO1，從而耗盡乙醇酸氧化酶，抑制草酸的生成。2020年11月，該藥被FDA批準(zhǔn)用于治療PH1，以降低兒科和成人患者的尿草酸鹽水平。2022年11月，該藥又被FDA批準(zhǔn)用于治療PH1，以降低兒童和成人患者的尿草酸鹽和血漿草酸鹽水平。
今年9月，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)一款PH新療法，即諾和諾德的Rivfloza（Nedosiran）。該藥是Dicerna利用專有GalXC™RNAi技術(shù)平臺開發(fā)的RNAi療法，通過與表達肝乳酸脫氫酶（LDH）的mRNA結(jié)合發(fā)揮作用。2021年11月，諾和諾德通過收購Dicerna，將nedosira納入囊中。
已公布的2期臨床試驗PHYOX™結(jié)果顯示：接受Nedosiran治療的PH患者（包括PH1和PH2）的尿草酸鹽排泄量與基線差值相較于安慰劑組具有統(tǒng)計學(xué)意義(p＜0.0001)差異。而且，與安慰劑相比，接受Nedosiran治療的患者在第90天后兩次或更多次連續(xù)隨訪時達到并維持正常或接近正常Uox水平的比例顯著更高（p=0.0025）。
Lumasiran和Nedosiran均屬于RNAi療法，但適應(yīng)癥稍有差異，Nedosiran適應(yīng)癥人群更加廣泛，不局限于PH1患者。
此外，目前全球還有幾款在研PH新療法，如Chinook Therapeutics的CHK-336、OxThera的Oxabact、BridgeBio的BBP-711。
其中CHK-336是一款肝 臟靶向的口服LDHA抑制劑，在PH1小鼠模型實驗中能有效地將尿液中草酸含量降至正常水平，且展現(xiàn)出良好的安全性。已公布的CHK-336治療PH和其他腎結(jié)石疾病的1期臨床試驗結(jié)果顯示：CHK-336通常耐受性良好，具有良好的藥代動力學(xué)特征，其半衰期支持每日一次的給藥頻率。而且，研究人員利用新型示蹤劑證明了CHK-336能夠阻斷健康受試者肝 臟草酸鹽的生成。
值得一提的是，今年6月，諾華斥資35億美元收購Chinook Therapeutics，將包括CHK-336在內(nèi)的多款藥物納入囊腫。
Oxabact是一種雙模式腸道生物療法，是含有產(chǎn)甲草酸桿菌的凍干制劑，以包衣膠囊形式口服給藥。通過促進草酸鹽從血漿主動和被動分泌到腸道，Oxabact能夠增加草酸鹽的排泄。遺憾的是，2021年6月，OxThera宣布Oxabact治療PH的關(guān)鍵3期臨床試驗OC5-DB-02錯失主要終點。
BBP-711是一種口服給藥的乙醇酸氧化酶 (GO) 小分子抑制劑。靶向GO是一種經(jīng)過臨床驗證的方法，可通過降低乙醛酸的濃度來減少尿中的草酸。BBP-711治療高草酸尿癥的首次人體1期試驗已于2021年5月啟動。
整體來看，PH領(lǐng)域還存在很大未滿足的市場需求，雖然諾和諾德Rivfloza已于近日獲批。期待隨著企業(yè)的不懈努力，PH領(lǐng)域可以早期迎來更多新療法。
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