卡非佐米（carfilzomib）是一種蛋白酶體抑制劑，2012年7月首次獲批上市。2021年7月，獲得NMPA批準(zhǔn)在國內(nèi)附條件上市，用于多發(fā)性骨髓瘤。

       第一個蛋白酶體抑制劑硼替佐米（brotezomib）是多發(fā)性骨髓瘤的一線用藥，但是其具有較強(qiáng)的耐藥性，卡非佐米是繼硼替佐米后第二個被FDA批準(zhǔn)的蛋白酶體抑制劑。

       自上市以來，卡非佐米銷售額一路攀升。年報顯示，早在2020年，卡非佐米全球銷售額已超10億美元。藥渡數(shù)據(jù)顯示，近三年（2020-2022年）卡非佐米全球銷售額分別11.32、11.81和13.13億美元。

       面對年銷10億美元的重磅藥物，在中國化合物專利即將于25年8月到期，仿制藥企聞風(fēng)而動。

       本文通過梳理和回顧安進(jìn)和豪森關(guān)于卡非佐米專利的無效、行政裁決和相關(guān)侵權(quán)訴訟程序，探討仿制專利聲明的慎重考慮及面臨的現(xiàn)實(shí)問題，以期為同仁提供一些思考。

       1.專利登記平臺

       2021年7月6日，中國上市藥品專利信息登記平臺正式運(yùn)行。巧合的是，同日NMPA批準(zhǔn)了安進(jìn)的5.1類注射用卡非佐米的上市申請。

       隨后8月，原研在登記平臺上登記公示了2項專利，涉及化合物及組合物專利，保護(hù)期屆滿日是2025年8月7日。

       其中，2021年9月，2項專利的專利權(quán)人變更為安進(jìn)（此前為歐尼斯治療公司）。

       專利1涉及保護(hù)通式化合物，提供含有含雜原子三元環(huán)的抑制劑，包括結(jié)構(gòu)式卡非佐米在內(nèi)。

       專利2是申請?zhí)枮?00580033600.7母案的分案申請。該專利的權(quán)利要求11涉及保護(hù)一種選擇性抑制20S蛋白酶體的胰凝乳蛋白酶樣活性的組合物，所述組合物包含圖2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

       2 .仿制聲明

       豪森是首家對該產(chǎn)品專利進(jìn)行聲明的仿制廠家。值得注意的是，豪森分別對登記的兩項專利提出4.1類聲明，指出相關(guān)專利應(yīng)被無效。

       原研在中國上市且登記的是60mg規(guī)格產(chǎn)品的專利，而如果仿制的是境內(nèi)沒有上市的規(guī)格（10mg及30mg），那么仿制是否需要對登記的專利進(jìn)行相應(yīng)專利聲明。目前從實(shí)踐來看，齊魯選擇對10mg/30mg規(guī)格作1類聲明（原研沒有登記）；而豪森、齊魯（60mg，原研登記規(guī)格）、四川匯宇、吉斯美（武漢）均對其作具體聲明（3類或4.1類）。

       3.系列專利案件梳理

       安進(jìn)和豪森兩公司針對卡非佐米的登記專利，進(jìn)行了無效程序、行政裁決及法院訴訟，具體如下圖顯示。

       1.無效程序

       2020年9月8日，豪森在經(jīng)過慎重分析原研2項專利，并經(jīng)與檢索到的現(xiàn)有技術(shù)對比后，分別對2項專利提出無效請求。

       針對專利1，豪森提出專利1的權(quán)利要求1-5不具備創(chuàng)造性，不符合專利法第22條第3款的規(guī)定；

       針對專利2，豪森提出專利2的權(quán)利要求11（被登記的權(quán)利要求項-組合物）應(yīng)被無效，無效理由主要如下：

       （1）說明書未對權(quán)利要求11的技術(shù)方案作出清楚和完整的說明，不符合專利法第26條第3款的規(guī)定；

       （2） 權(quán)利要求11得不到說明書的支持，不符合專利法第26條第4款的規(guī)定；

       （3）權(quán)利要求11和專利1的權(quán)利要求5構(gòu)成重復(fù)授權(quán)，不符合專利法實(shí)施細(xì)則第13條第1款的規(guī)定；

       （4）權(quán)利要求11不具備創(chuàng)造性，不符合專利法第22條第3款的規(guī)定。

       2021年9月9日，歷經(jīng)近1年的審理，國知局針對專利1和專利2的無效請求作出決定，維持2項專利均有權(quán)。

       2.行政裁決

       2021年10月21日，安進(jìn)（請求人）針對豪森（被請求人）向國知局提出行政裁決請求（涉案專利：專利1，母案），根據(jù)專利法第76條第2款的規(guī)定，國知局對行政裁決請求人就上述專利權(quán)所提出的行政裁決請求進(jìn)行了審理，2022年5月27日，國知局給出裁決決定：確認(rèn)申請注冊的藥品相關(guān)技術(shù)方案落入專利權(quán)保護(hù)范圍。

       裁決要點(diǎn)：雖然被請求人提交的仿制藥上市許可申請涉及的仿制藥類別為化藥第3類，其規(guī)格與被仿制藥不同，但其已將涉案專利登記至中國上市藥品專利信息登記平臺上，并進(jìn)一步作出第4類專利聲明，專利權(quán)人或其利害關(guān)系人據(jù)此提出仿制藥技術(shù)方案落入涉案專利權(quán)利要求保護(hù)范圍之請求，符合專利法及相關(guān)規(guī)章的規(guī)定，該請求屬于藥品專利糾紛行政裁決審理的范圍。

       涉案專利權(quán)利要求保護(hù)通式化合物，如果仿制藥相關(guān)技術(shù)方案為該通式范圍內(nèi)的具體化合物，則應(yīng)當(dāng)認(rèn)定仿制藥相關(guān)技術(shù)方案落入涉案專利權(quán)的保護(hù)范圍。

       3.專利訴訟

       在提出行政裁決的次日，也就是2021年10月22日，安進(jìn)（原告）針對豪森（被告）向北京知識產(chǎn)權(quán)法院提起訴訟（涉案專利：專利2，分案），北京知識產(chǎn)權(quán)法院于2021年12月8日立案后，適用普通程序依法組成合議庭，于2022年4月14日開庭，審理了本案。

       在本案審理過程中，安進(jìn)于2022年7月13日向北京知識產(chǎn)權(quán)法院提出撤訴申請，隨后法院準(zhǔn)許撤訴。

       4.相關(guān)思考及啟示

       思考1

       如果仿制登記了4類聲明，挑戰(zhàn)/規(guī)避失敗，仿制能否有途徑修改聲明？

       目前暫無途徑修改，期盼行政機(jī)關(guān)落實(shí)相關(guān)救濟(jì)機(jī)制。

       首先，理論缺乏指導(dǎo)，《實(shí)施辦法（試行）》并沒有關(guān)于仿制藥修改聲明類別的相關(guān)規(guī)定；其次，存在實(shí)踐問題，在現(xiàn)行的制度框架下，專利聲明沒有相對應(yīng)的糾錯或救濟(jì)機(jī)制。

       值得注意的是，安進(jìn)針對專利2向豪森提起侵權(quán)訴訟的理由之一，是希望通過訴訟途徑，尋求司法機(jī)關(guān)的幫助，助力藥監(jiān)局成立相關(guān)救濟(jì)機(jī)制。在庭審過程中，安進(jìn)和豪森對于涉案藥品落入權(quán)利要求保護(hù)范圍不持異議，問題的焦點(diǎn)落在涉案申報藥品的4.1類聲明變更問題。

       思考2

       雙方對專利本身沒有爭議，訴訟/爭議的目的在于專利聲明的變更，是否有意義？

       站在原研（安進(jìn)）角度，專利侵權(quán)如果發(fā)生，那么原研的決策點(diǎn)在于：早期阻擊或后期訴訟。首先，《實(shí)施辦法（試行）》旨在為當(dāng)事人在相關(guān)藥品上市審評審批環(huán)節(jié)提供相關(guān)專利糾紛解決的機(jī)制，保護(hù)藥品專利權(quán)人合法權(quán)益，降低仿制藥上市后專利侵權(quán)風(fēng)險，這是符合原研早期維權(quán)想法的。其次，原研的擔(dān)憂可能在于，如果仿制依舊是4.1類聲明，超過9個月等待期，按照程序?qū)⑾嚓P(guān)化學(xué)仿制藥注冊申請轉(zhuǎn)入行政審批環(huán)節(jié)，那么豪森可能會提前獲得生產(chǎn)批號，從而損害原研的利益。

       站在仿制（豪森）角度，之前提出4.1類聲明，是經(jīng)過研究和預(yù)判專利被無效幾率較大的考慮，然而經(jīng)無效程序后目前專利權(quán)維持。如果按照目前4.1類聲明，豪森擔(dān)憂存在轉(zhuǎn)入行政審批的程序不及時的問題，那么就無法在專利過期的首日獲得生產(chǎn)批件，那么就損害了豪森的利益。

       思考3

       專利1母案是化合物，專利2分案（權(quán)利要求11）是以化合物為主要技術(shù)特征的組合物，這2個專利的實(shí)質(zhì)區(qū)別是什么？為何要進(jìn)行分案申請？

       從專利撰寫的角度考量，化合物及組合物涉及兩個技術(shù)方案。從保護(hù)范圍角度，一個側(cè)重于結(jié)構(gòu)，一個側(cè)重于該結(jié)構(gòu)的組合物。首先，在藥品布局的時候，先是篩選到化合物，再去考量組合物、制劑或者晶型、第二用途等。單從字面保護(hù)上看，這兩者保護(hù)的范圍是不同的，如果保護(hù)的是結(jié)構(gòu)式，結(jié)構(gòu)式是最上位和基礎(chǔ)核心的，只要使用到這個結(jié)構(gòu)式，那么就落入保護(hù)范圍，無論是成藥還是不成藥（API、中間體等）。再者，如果保護(hù)的是組合物，那么必須是產(chǎn)品。故此，從技術(shù)方案撰寫的保護(hù)范圍來看，是存在區(qū)別的。當(dāng)然，實(shí)踐中也不少人認(rèn)同：專利2實(shí)質(zhì)是“披著組合物外殼的化合物專利”。

       從專利權(quán)人布局及穩(wěn)定性考量，首先，主動提分案申請可盡快獲得授權(quán)，例如申請的權(quán)利要求項非常多，那么在滿足單一性的要求下，可主動分案申請，盡快授權(quán)；再例如，不同審查員對法條尺度掌握和技術(shù)方案的理解可能存在差異，那么分案申請可嘗試更換審查員，提高專利授權(quán)幾率；其次，合理利用主動分案申請，可嘗試一定程度上擴(kuò)大保護(hù)范圍（與不分案相比）。例如，母案其中1項權(quán)利要求需要答復(fù)審查意見進(jìn)一步縮小保護(hù)范圍；而主動分案換審查員后，可在不超原始申請記載范圍的條件下，嘗試擴(kuò)大保護(hù)范圍；再者，如果后續(xù)授權(quán)多項專利，雖然母案和分案的專利到期日是一致的，但即使其中1項專利被無效或受到挑戰(zhàn)，那么其他分案專利可能依舊處于專利權(quán)維持狀態(tài)，提高該產(chǎn)品專利的穩(wěn)定性。

       從后續(xù)維權(quán)角度考量，單從安進(jìn)和豪森的系列案件來看，安進(jìn)剛對專利1（母案）提起行政裁決，隨即針對專利2（分案）提起專利訴訟，原研可嘗試分別在行政裁決和司法訴訟兩個維度均獲得救濟(jì)。并且，訴訟的周期理論上可長達(dá)數(shù)年，多個專利案可同時推進(jìn)案件進(jìn)展。