淺談：口服多肽藥物開發(fā)的關(guān)鍵參數(shù)設(shè)計

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作者：哥哈骎來源：藥渡網(wǎng)

2023-10-27

???????10月19日，筆者在瑞典Lund參加了?resund Peptide Syposium并做了一場報告。在這個北歐多肽論壇中，筆者注意到了來自西蘭制藥（Zealand Pharma）的計算化學和機器學習專家Octav Caldararu博士做的有關(guān)口服多肽機器學習的報告，闡述了在開發(fā)口服多肽的過程中需要注意的幾個關(guān)鍵參數(shù)。

10月19日，筆者在瑞典Lund參加了Öresund Peptide Syposium并做了一場報告。在這個北歐多肽論壇中，筆者注意到了來自西蘭制藥（Zealand Pharma）的計算化學和機器學習專家Octav Caldararu博士做的有關(guān)口服多肽機器學習的報告，闡述了在開發(fā)口服多肽的過程中需要注意的幾個關(guān)鍵參數(shù)。

Octav Caldararu博士在分析了5339個多肽藥物或者候選藥物之后發(fā)現(xiàn)，開發(fā)口服多肽需要在以下幾個參數(shù)方面加以控制：

氨基酸數(shù)量：4-11個氨基酸（環(huán)肽或交聯(lián)直線肽）

Peff(effective permeability) > 1.0 x 10-6 cm/s

LogP7.4= 1-5

HBD: 6-9

TPSA (Topological Polar Surface Area) ≤ 300 ?2

他通過一個具體的口服多肽設(shè)計案例，說明了以上參數(shù)對于多肽口服遞送的重要性。他尤其強調(diào)了TPSA在設(shè)計口服多肽中的關(guān)鍵角色。

之后筆者又查閱了關(guān)于口服多肽的文獻，Santos et al在ChemMedChem上發(fā)表的Oral Administration of Peptide-Based Drugs: Beyond Lipinski’s Rule，通過詳盡的統(tǒng)計學手段，分析了口服多肽在物理化學參數(shù)方面的指標特征。他們的結(jié)論與Octav Caldararu博士的觀點相近，即口服多肽需要在分子量、LogP (親脂性)、HBD和TPSA方面加以控制。除此之外，Santos還論述了分子剛性和可旋轉(zhuǎn)鍵數(shù)量的重要性。

口服（藍色）與腸道外（綠色）給藥多肽的分子量與親脂性分布

上圖顯示了分子量和親脂性與多肽藥物遞送之間的關(guān)聯(lián)。從分布來看，口服多肽的分子量在1200 Da.以下（可以粗略地看作12元肽），而且Log在-5到8之間。因此來看，多肽口服遞送在分子量和LogP上，與利平斯基五規(guī)則有一定的出入。利平斯基五規(guī)則要求分子量小于500 Da., LogP小于5。

利平斯基五規(guī)則

亦稱里賓斯基五規(guī)則，內(nèi)容為：

化合物的分子量小于500道爾頓；

化合物結(jié)構(gòu)中的氫鍵給體（包括羥基、氨基等）的數(shù)量不超過5個；

化合物中氫鍵受體的數(shù)量不超過10個；

化合物的脂水分配系數(shù)的對數(shù)值（logP）在-2到5之間；

化合物中可旋轉(zhuǎn)鍵的數(shù)量不超過10個。

簡化后的四規(guī)則去掉了關(guān)于可旋轉(zhuǎn)鍵的數(shù)量限制；三規(guī)則進一步去掉了對氫鍵受體數(shù)量的限制。四規(guī)則和三規(guī)則有時仍然被稱作“五規(guī)則”，這里的五指的是各條規(guī)則的判別值均為5的倍數(shù)。

圖2顯示了氫鍵受體數(shù)量（HBA）和氫鍵供體數(shù)量（HBD）與遞送方式之間的關(guān)聯(lián)。從該圖中可以看出，大多數(shù)口服多肽的HBA在50以下，HBD在25以下，恰好是利平斯基五規(guī)則在各自方面的5倍（HBA不超過10，HBD不超過5）。

口服（藍色）與腸道外（綠色）給藥多肽的HBA和HBD分布

除了利平斯基五規(guī)則的四條規(guī)則之外，其他評估多肽藥物口服遞送的指標還包括：

分子柔性（通過自由旋轉(zhuǎn)鍵的數(shù)量number of freely rotatable bonds，NRB 來衡量）

拓撲極性表面積（TPSA, Topological Polar Surface Area）

sp3雜化碳原子分數(shù)（Fsp3，fraction of sp3-hybridized carbon atoms)

酰胺鍵與水之間形成氫鍵，這對于多肽的口服生物利用度和細胞膜滲透具有不利影響，這恰好是多肽分子不利于口服遞送的原因之一，因為多肽的肽鏈骨架就是酰胺。高極性表面積也非常不利于口服遞送。

Veber等人曾經(jīng)歸納出口服多肽的NRB應該小于10，即剛性對于多肽的口服生物利用度是有利的，這也是像cyclosporine A這樣的多肽能夠?qū)崿F(xiàn)口服遞送的原因所在，也是多肽環(huán)化可能會對口服遞送產(chǎn)生積極影響的理論基礎(chǔ)。盡管環(huán)化可以減少N-端和C-端兩個電荷，增加一定的親脂性，但它的關(guān)鍵作用并不在此，而可能是增加多肽的剛性。

芳香環(huán)、sp3碳和手性碳的特征表明，具有空間三維度，而不是過于“平坦”的多肽有利于口服遞送。Fsp3的定義是sp3雜化碳原子數(shù)除以總碳數(shù)。口服肽的Fsp3小于47%。這是一條沒有被列入利平斯基五規(guī)則的指標。圖3顯示了Fsp3和NRB以及口服多肽之間的關(guān)聯(lián)性。數(shù)據(jù)分析顯示，口服多肽的可旋轉(zhuǎn)鍵NRB通常在20個以下，平均Fsp3為55%。目前，與口服小分子藥物相比，NRB增加了100%，F(xiàn)sp3增加了 8%。

Fsp3和NRB與多肽口服遞送的關(guān)聯(lián)：口服多肽（藍色）、胃腸道外多肽（綠色）