乳腺癌作為全球第一大癌種，其中激素受體陽性（HR+）/人表皮生長因子受體2（HER2-）乳腺癌患者人群最多，大約占全部乳腺癌的70%，CDK4/6抑制劑的興起為該亞型乳腺癌的精準治療帶來了突破性進展與革命性變化，極大延長了該類患者的生存時間，改善了患者的生活質量。

       何為CDK4/6抑制劑？

       細胞周期依賴性激酶4/6（CDK4/6）是調節(jié)細胞周期的關鍵蛋白，同時也是Ras/MAPK、ER和PI3K/mTOR等多條促生長信號通路的共同下游靶點。CDK4/6抑制劑則是靶向CDK4/6 ATP結合位點的小分子抑制劑，能抑制CDK4/6與Cyclin D形成復合物，阻斷ATP結合，從而切斷上游生長信號，阻止細胞G1期至S期的轉換，從而起到抑制腫瘤細胞增殖的作用，有效克服或延遲內分泌抵抗的出現(xiàn)，為患者爭取更長的生存時間。

       在CDK4/6抑制劑上市之前，內分泌治療是HR+/HER2-晚期乳腺癌的經(jīng)典系統(tǒng)性治療手段，但臨床上一直存在原發(fā)或繼發(fā)耐藥的現(xiàn)象。CDK4/6抑制劑可以有效克服或延遲內分泌耐藥的出現(xiàn)，這類藥物的上市和應用使HR+/HER2-乳腺癌患者的治療模式從單一內分泌治療逐步向內分泌聯(lián)合靶向治療的模式轉變，患者的生存獲益也獲得突破性改善。

       自2015年2月，輝瑞的Ibrance（Palbociclib，哌柏西利）獲FDA批準上市以來（適應癥為：與雌激素療法聯(lián)合用于雌激素受體陽性乳腺癌患者的治療），目前全球共有5款CDK4/6抑制劑上市，其中用于HR+/HER2-進展期乳腺癌的產(chǎn)品為4個，分別為輝瑞的Ibrance、諾華的Kisqali（Ribociclib，瑞波西利）、禮來的Verzenio（Abemaciclib，阿貝西利）以及恒瑞的達爾西利；G1 Therapeutics的CDK4/6抑制劑Cosela（Trilaciclib，曲拉西利）獲批適應癥為“小細胞肺癌患者在接受某些類型化療時出現(xiàn)的骨髓抑制”。

       哌柏西利獲FDA批準上市以后，很快就成為HR+/HER2-乳腺癌治療的重磅藥物，占據(jù)著較大的市場份額。2018年，哌柏西利在中國獲批上市，是國內第一款用于HR+/HER2-晚期乳腺癌靶向治療的藥物。

       2017年3月，諾華的瑞波西利獲FDA批準上市，聯(lián)合芳香化酶抑制劑用于HR+/HER2-絕經(jīng)后晚期乳腺癌的一線治療。2023年2月，利柏西利在國內獲批上市，用于HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌的初始內分泌治療。

       2017年9月，禮來的阿貝西利獲FDA批準上市，用于與氟維司群聯(lián)用治療此前接受過內分泌療法但病情出現(xiàn)進展的HR+/HER2-的晚期或轉移性乳腺癌成人患者。2020年，阿貝西利在國內獲批上市，并且在2021年底的醫(yī)保談判中，阿貝西利成功納入醫(yī)保，成為第一款納入醫(yī)保目錄的CDK4/6抑制劑。

       2021年12月，恒瑞的CDK4/6抑制劑達爾西利在國內獲批上市，適應癥為聯(lián)合氟維司群用于HR+/HER2-經(jīng)內分泌治療后進展的復發(fā)或轉移性乳腺癌的治療。

       以上CDK4/6抑制劑的上市，極大豐富了HR+/HER2-乳腺癌患者的治療選擇。不過隨著一眾fast follow以及哌柏西利仿制藥等的出現(xiàn)，HR+/HER2-晚期乳腺癌市場競爭愈發(fā)激烈。隨著“低垂的果實”采摘殆盡，早期乳腺癌成為CDK4/6抑制劑爭相開發(fā)的適應癥。

       圍獵早期乳腺癌

       哌柏西利折戟，阿貝西利摘得“高垂果實”

       針對HR+/HER2-早期乳腺癌，上述4款CDK4/6抑制劑均開展了臨床研究，不過并非都取得理想結果。

       哌柏西利

       對于早期HR+/HER2-乳腺癌患者的治療，哌柏西利開展了PALLAS研究和PENELOPE-B研究。

       PALLAS研究是一項全球多中心隨機、前瞻性、開放標簽的臨床III期研究，共納入5600例符合條件的II~III期HR+/HER2-高危乳腺癌患者，隨機分配到接受2年的哌柏西利聯(lián)合輔助內分泌治療組和單獨接受內分泌治療組。經(jīng)過23.7個月的隨訪后，兩組患者的無侵襲性疾病生存期（iDFS）未見顯著差異，哌柏西利聯(lián)合組和單純內分泌組的3年iDFS分別為88.2%和88.5%（HR：0.93，95％CI：0.76~1.15）。另外根據(jù)亞組分析，也未能觀察到哌柏西利在亞組人群中的明顯獲益。

       在PENELOPE-B研究中，這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗，共1250例患者入組，該研究在完成新輔助化療和腫瘤切除術后仍有浸潤性疾病、存在高復發(fā)風險的HR+/HER2-早期乳腺癌患者中開展，評估了1年哌柏西利治療聯(lián)合至少5年標準輔助內分泌治療、安慰劑聯(lián)合至少5年標準輔助內分泌治療的療效和安全性。結果顯示，研究沒有達到延長iDFS的主要終點。

       以上兩項結果表明，哌柏西利聯(lián)合內分泌治療對比單獨內分泌治療，無論是在II-III期HR+/HER2-早期乳腺癌中，還是在高危早期人群中，哌柏西利均未能顯著延長iDFS。

       瑞波西利

       在NATALEE研究中，評估了瑞波西利在II-III期HR+/HER2-早期乳腺癌復發(fā)風險患者人群的療效與安全性。研究共納入5101例具有復發(fā)風險的Ⅱ-Ⅲ期HR+/HER2-早期乳腺癌患者，隨機分組分別接受瑞波西利聯(lián)合內分泌或安慰劑聯(lián)合內分泌治療。

       結果顯示，瑞波西利+內分泌治療組的iDFS明顯長于單獨內分泌治療，患者復發(fā)風險降低25.2%（HR，0.748；95% CI，0.618~0.906；P=0.0014）；3年iDFS率分別為90.4%和87.1%。此外，瑞波西利治療組多個生存期指標皆有改善趨勢，包括無遠端疾病生存期（DDFS，風險降低26.1%）、無復發(fā)生存期（RFS，風險降低28%）以及OS延長（死亡風險降低24.1%，HR=0.759；95% CI：0.539~1.068）。

       NATALEE研究證明了與單獨內分泌治療相比，使用瑞波西利聯(lián)合內分泌治療對HR+/HER2-早期乳腺癌iDFS的改善具有統(tǒng)計學意義和臨床意義。目前，瑞波西利尚未獲批早期乳腺癌相關適應癥。

       達爾西利

       當前，恒瑞醫(yī)藥正在開展一項名為SHR6390-III-303的研究，計劃在早期高危HR+/HER2-乳腺癌患者中評估達爾西利聯(lián)合內分泌治療輔助治療的有效性和安全性，該研究結果暫未公布。

       阿貝西利

       在名為monarchE的III期研究中，共納入了5637例HR+/HER2-高危早期乳腺癌患者，隨機分配至阿貝西利2年聯(lián)合輔助內分泌治療組，或單獨輔助內分泌治療組。

       研究結果顯示，阿貝西利改善了患者的iDFS（2年iDFS：92.2% vs 88.7%；3年iDFS：88.8% vs 83.4%）?；诖?，2021年12月，阿貝西利在國內被批準用于聯(lián)合內分泌治療（他莫昔芬或芳香化酶抑制劑）適用于HR+/HER2-、淋巴結陽性，高復發(fā)風險且Ki-67≥20%早期乳腺癌成人患者的輔助治療，成為國內第一個且唯一被批準用于早期乳腺癌高?；颊叩腃DK4/6抑制劑。

       今年1月份，monarchE研究的4年隨訪結果公布，結果顯示，阿貝西利聯(lián)合內分泌治療與單用內分泌治療相比，無論Ki-67評分高低，4年iDFS和DDFS都顯著獲益，總生存也有獲益趨勢?；诖耍衲?月1日，國家藥品監(jiān)督管理局批準阿貝西利擴展適應癥，與2021年的適應癥相比，新適應癥取消了對Ki-67評分≥20%的要求。而且今年3月，F(xiàn)DA也刪除了阿貝西利適應癥中關于Ki-67的限定。

       此外，對于早期乳腺癌而言，4年仍然太短，monarchE研究仍在進行，我們拭目以待更成熟的生存數(shù)據(jù)。

       率先進入醫(yī)保目錄

       阿貝西利后來居上

       值得一提的是，阿貝西利不僅在早期乳腺癌適應癥拓展中彎道超車，在國內醫(yī)保談判中也后來居上。

       輝瑞的哌柏西利剛進入中國市場時，月治療費用相當高，約3萬元，即使算上慈善贈藥，月治療費用也高達1.7萬元左右。在后續(xù)兩次醫(yī)保談判中，哌柏西利均因不肯降價而失敗。不過隨著后續(xù)禮來和諾華的加速沖擊，哌柏西利終于在2021年初主動下調了價格，月治療費用從29799元降至13667元，降價幅度達到54%。

       而禮來的阿貝西利在醫(yī)保談判中后來居上，成功納入2021年國家醫(yī)保目錄，成為第一款納入醫(yī)保的CDK4/6抑制劑。進入醫(yī)保后，在政策的扶持下享受到了藥品進院的紅利和新增患者數(shù)量的提升，阿貝西利快速放量，銷售額增速高達48%。從市場份額來看，在國內，從2022年開始，CDK4/6抑制劑市場的領軍地位已經(jīng)被阿貝西利反超并牢牢占據(jù)。

       在醫(yī)保談判常態(tài)化下，輝瑞的哌柏西利和恒瑞的達爾西利也都成功進入了2022版醫(yī)保目錄，諾華的瑞波西利也進入了2023年醫(yī)保談判初審名單，這將為國內乳腺癌患者提供更多用藥選擇。

       從醫(yī)保目錄報銷適應癥的覆蓋情況來看，阿貝西利是唯一獲國家醫(yī)保覆蓋HR+/HER2-晚期乳腺癌雙適應癥的CDK4/6抑制劑，它既可以和芳香化酶抑制劑聯(lián)用，也可以和氟維司群聯(lián)用，報銷范圍覆蓋所有HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者。加上早期乳腺癌適應癥，未來較長時間內阿貝西利將會占據(jù)較大的競爭優(yōu)勢。

       在乳腺癌治療領域，與晚期患者相比，早期乳腺癌患者比例更高，存在巨大的未滿足需求。2020年中國乳腺癌新發(fā)病例41.6萬人，大部分初診為早期乳腺癌，隨著醫(yī)療診斷水平的提高，以及人們對健康的重視，癌癥將會更早被診斷出來，未來這一數(shù)字還會繼續(xù)增長，因此從臨床需求出發(fā)，早期乳癌市場有著廣闊天地。對于晚期/轉移性HR+/HER2-乳腺癌患來說，CDK4/6抑制劑的療效毋庸置疑；那么對于早期乳腺癌患者，尤其是具有高復發(fā)風險的淋巴結陽性HR+/HER2-患者，CDK4/6抑制劑會帶來更多驚喜嗎?我們拭目以待。