據(jù)藥智數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，到目前為止，今年FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了10多種新型抗癌療法，用于乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、急性骨髓性白血病等。美國癌癥研究協(xié)會(huì)(AACR)最近的一份報(bào)告顯示，在過去的30年里，創(chuàng)新療法、醫(yī)學(xué)研究、預(yù)防保健和癌癥早期檢測(cè)的進(jìn)步導(dǎo)致了癌癥死亡率減少了33%，挽救了380多萬人的生命。

       近日，Biospace行業(yè)媒體整理了在5大難治癌種接近監(jiān)管審查階段的10款重磅候選藥物。

       肺 癌

       根據(jù)美國疾病控制與預(yù)防中心的數(shù)據(jù)，在美國因肺癌死亡人數(shù)遠(yuǎn)超其他類型的癌癥死亡人數(shù)。據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，2021年全球非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）藥物主要市場(chǎng)總銷售額為241億美元，預(yù)計(jì)2031年將達(dá)到480億美元，全球市場(chǎng)迅猛增長(zhǎng)。

       默沙東：帕博利珠單抗

       默沙東的Keytruda (pembrolizumab)是治療NSCLC的強(qiáng)者，已獲批用于治療多種NSCLC亞型。默沙東財(cái)報(bào)顯示，2023上半年Keytruda 實(shí)現(xiàn) 120.65 億美元銷售額，增長(zhǎng)20%，適應(yīng)癥仍在持續(xù)拓展。值得注意的是，自Keytruda 上市以來，除2021年增長(zhǎng)19.51% 之外，其余年份保持20%以上增長(zhǎng)速度，專利期預(yù)計(jì)持續(xù)到2028年后。另一重磅產(chǎn)品HPV疫苗Gardasil/Gardasil 9營(yíng)收44.3億美元，Keytruda 和HPV疫苗是默沙東制藥業(yè)務(wù)收入的主要來源，二者合計(jì)貢獻(xiàn)164.95億美元，占該部分收入63%。

       不過從單個(gè)產(chǎn)品銷售來看，MSD在心血管領(lǐng)域、神經(jīng)領(lǐng)域、免疫領(lǐng)域和糖尿病領(lǐng)域的一系列產(chǎn)品銷售額持續(xù)走下坡路。為此，近兩年默沙東正加大布局ADC賽道和自身免疫性疾病領(lǐng)域，重金投資科倫博泰的系列ADC項(xiàng)目以及收購潛力公司Prometheus Biosciences。

       阿斯利康：Tagrisso

       阿斯利康的Tagrisso (osimetinib)是第三代EGFR-TKI，旨在治療腫瘤完全切除后早期egfr突變的NSCLC患者。今年1月，阿斯利康公布了III期ADAURA試驗(yàn)的結(jié)果，結(jié)果顯示接受Tagrisso治療的患者在5年后的總生存率達(dá)到88%，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了一半。Tagrisso于2018年獲得FDA批準(zhǔn)，用于通過FDA批準(zhǔn)的測(cè)試檢測(cè)到表達(dá)特異性EFGR突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線治療。阿斯利康正在研究這種藥物在早期疾病和聯(lián)合化療中的應(yīng)用。

       據(jù)阿斯利康2023上半年財(cái)報(bào)，上半年產(chǎn)品銷售額榜首仍是奧希替尼（Tagrisso），上半年實(shí)現(xiàn)銷售額29.15億美元，同比增長(zhǎng)12%，營(yíng)收占比13%。

       阿斯利康還公布了肺癌、乳腺癌兩大癌種的研發(fā)計(jì)劃。在肺癌方面，阿斯利康期望到 2030 年其商業(yè)化療法能夠覆蓋超 50% 的非小細(xì)胞肺癌患者。無論對(duì)于 70% 的 IO 敏感群體、16% 的 EGFR 突變?nèi)后w、12% 的其他驅(qū)動(dòng)基因突變?nèi)后w還是 2% 的 HER2 突變或過表達(dá)群體，都有管線覆蓋到。

       羅氏：Tecentriq

       在IPSOS III期試驗(yàn)中，PD-L1 單抗Tecentriq (atezolizumab)顯著提高了無法接受鉑雙重化療的晚期NSCLC患者的總生存期(OS)。羅氏公司在2023年7月報(bào)道，接受Tecentriq治療的晚期NSCLC患者兩年生存率為24%，而接受化療的患者只有12%。該療法目前獲批用于治療NSCLC，作為手術(shù)和鉑化療后的輔助治療，以及與其他化療藥物的聯(lián)合治療方案。

       2023年 8 月， Tecentriq的皮下注射劑型獲英國 MHRA 批準(zhǔn)上市，適用于此前靜脈制劑已獲批的所有適應(yīng)癥，涵蓋肺癌、膀胱癌、乳腺癌和肝癌。與靜脈（IV）輸注需要 30 - 60 分鐘相比，本次獲批的皮下注射僅需約 7 分鐘即可完成注射。

       接下來，Tecentriq 即將迎來一些臨床里程碑包括：針對(duì)頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（SCCHN）術(shù)后作為維持療法的 III 期 IMvoke010 研究結(jié)果預(yù)計(jì)將于 Q4 披露。此外羅氏在積極推進(jìn) Tecentriq 與 Tiragolumab 聯(lián)合療法療效的探索。

       結(jié) 腸 癌

       根據(jù)AACR的數(shù)據(jù)，盡管在過去的20年里，結(jié)腸癌和直腸癌的年發(fā)病率總體上有所下降，但在50歲以下的年輕人中，結(jié)直腸癌(CRC)的發(fā)病率卻在迅速上升。目前的治療策略收效甚微，據(jù)梅奧診所數(shù)據(jù)，在治療后的五年內(nèi)復(fù)發(fā)率高達(dá)42%。但令人欣慰的是，GSK和Bold Therapeutics兩家藥企有望改變這一困境。

       GSK ：Jemperli

       GSK的Jemperli (dostarlimumab)的一項(xiàng)小規(guī)模研究結(jié)果顯示，該藥在14名具有錯(cuò)配修復(fù)缺陷（MMRd）的局部晚期直腸癌患者中表現(xiàn)出100％的完全緩解率。

       Jemperli是一種PD-1單抗，能夠與PD-1受體結(jié)合，并阻斷其與配體PD-L1和PD-L2交互作用。2023年6月，F(xiàn)DA授予Jemperli優(yōu)先審評(píng)資格，用于聯(lián)合化療一線治療dMMR/MSI-H的原發(fā)性晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌成年患者。Jemperli目前已獲批用于治療dMMR子宮內(nèi)膜癌和dMMR復(fù)發(fā)性或晚期實(shí)體腫瘤。

       這種抗PD-1檢查點(diǎn)抑制劑正在進(jìn)行二期研究，作為單藥治療，用于MMRd/微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定的局部晚期直腸癌患者。在其腫瘤藥物顧問委員會(huì)以8比5的投票結(jié)果認(rèn)為兩個(gè)單臂試驗(yàn)“足以描述該患者群體的益處和風(fēng)險(xiǎn)”后，F(xiàn)DA批準(zhǔn)GSK啟動(dòng)該試驗(yàn)。

       Bold Therapeutics：BOLD-100

       Bold Therapeutics公司在四月份公布了的一項(xiàng)二期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，在與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理化療聯(lián)合使用時(shí)，BOLD-100在17名晚期結(jié)直腸癌患者中獲得了87%的疾病控制率。

       BOLD-100是一種基于釕的始創(chuàng)性小分子，通過改變蛋白質(zhì)展開反應(yīng)并誘導(dǎo)活性氧種來引起惡性細(xì)胞死亡。

       在二期研究結(jié)果已在2023AACR年會(huì)上展示，與化療聯(lián)合使用BOLD-100治療的患者顯示出中位無進(jìn)展生存期為4.7個(gè)月，生存期為9.8個(gè)月，遠(yuǎn)高于標(biāo)準(zhǔn)治療數(shù)據(jù)。

       Bold Therapeutics是一家臨床階段的生物制藥公司，旨在開發(fā)和商業(yè)化新型療法。該公司的主要資產(chǎn)就是BOLD-100，目前BOLD-100聯(lián)合FOLFOX治療晚期胃腸道(膽管、結(jié)腸癌、胃癌和胰 腺癌)的2期臨床試驗(yàn)(NCT04421820)正在進(jìn)行中。

       乳 腺 癌

       根據(jù)AACR的數(shù)據(jù)，到2023年，將有近30萬例新診斷女性浸潤(rùn)性乳腺癌病例。近年來，抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）在乳腺癌領(lǐng)域發(fā)展迅速，不僅為患者提供強(qiáng)有力的治療選擇，更進(jìn)一步改變?nèi)橄侔┑闹委煾窬?。以下是兩款具有乳腺癌治療前景的兩款A(yù)DC藥物，值得重點(diǎn)關(guān)注。

       第一三共/阿斯利康：Dato-DXd

       恰逢世界癌癥研究日，第一三共和阿斯利康報(bào)告了其ADC 藥物datopotamab deruxtecan (Dato-DXd)的III期臨床試驗(yàn)的陽性結(jié)果。Dato-DXd達(dá)到了試驗(yàn)的主要終點(diǎn)，在733例既往治療過的不能手術(shù)或轉(zhuǎn)移性hr陽性、her2陰性乳腺癌患者中顯示出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善。全球每年有超過200萬人被診斷出患有乳腺癌，其中HR+/HER2-與低表達(dá)乳腺癌是臨床最常見的亞型，占確診病例的65%以上。

       Dato-DXd是由阿斯利康和第一三共聯(lián)合開發(fā)的一種特異性靶向TROP2的DXd抗體藥物偶聯(lián)物。阿斯利康和第一三共還有另外兩項(xiàng)評(píng)估Dato-DXd治療乳腺癌的Ⅲ期試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

       總的來說，Dato-DXd第一個(gè)治療乳腺癌III期研究達(dá)到主要終點(diǎn)，為HR+，HER2-與低表達(dá)乳腺癌患者帶來治療新曙光。

       BioNTech：DB-1303

       DB-1303是BioNTech和DualityBio聯(lián)合開發(fā)的第三代HER2 ADC，作用機(jī)制為抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶-1(一種參與DNA復(fù)制的酶)。

       兩家公司正在將該藥物引入內(nèi)分泌治療后疾病進(jìn)展的her2低表達(dá)，HR+轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的III期試驗(yàn)。在I/ II期臨床試驗(yàn)中，接受DB-1303治療的患者在I/ II期臨床試驗(yàn)中平均疾病控制緩解率為88.5%，具有良好的耐受性。目前DB-1303已注冊(cè)了三期臨床試驗(yàn)，用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌，將評(píng)估DB-1303在約466名患者中的化療療效和安全性。

       值得一提的是乳腺癌領(lǐng)域也是羅氏重點(diǎn)布局領(lǐng)域，除已上市產(chǎn)品外，羅氏另外布局了多款潛在重磅新產(chǎn)品，包括口服 SERD 藥物 Giredestrant（RG-6171/GDC-9545）、PI3Kα 抑制劑 Inavolisib（GDC-0077/RG-6114）、HER2/CD3 雙抗 Runimotamab 以及新型抗 HER2 TKI ZN-1041。從適應(yīng)癥布局來看，除 HER2+ 乳腺癌外，也在拓展其他類型，如 HR+/HER2- 乳腺癌。

       胃 癌

       胃癌是一種預(yù)后極差的難治性腫瘤，其全球死亡病例數(shù)在所有癌癥類型中排名第三，而亞洲胃癌發(fā)病率和死亡率分別為75.3%和74.8%，均居全球首位。目前臨床上針對(duì)晚期胃癌的一線治療藥物非常有限且療效也差強(qiáng)人意，國內(nèi)外權(quán)威指南推薦的一線治療方案除化療外，僅有帕博利珠單抗（K藥）、納武利尤單抗（O藥）、信迪利單抗和曲妥珠單抗等少數(shù)藥物。

       下列是兩款給胃癌患者帶來治療希望的潛力藥物。

       安斯泰來：Zolbetuximab

       近期，安斯泰來公布了Zolbetuximab（佐妥昔單抗）在一項(xiàng)針對(duì)cldn18.2陽性、her2陰性的局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界腺癌(GEA)患者的III期試驗(yàn)結(jié)果，結(jié)果顯示Zolbetuximab聯(lián)合化療方案可將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低31.3%，中位OS率為14.39個(gè)月。

       Zolbetuximab是一款靶向Claudin18.2的IgG1單克隆抗體，能在腫瘤細(xì)胞表面特異性結(jié)合Claudin18.2，從而引起抗體依賴性細(xì)胞毒 性（ADCC）、補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒 性（CDC）、細(xì)胞凋亡和抑制細(xì)胞增殖。今年8月1日，安斯泰來遞交的注射用佐妥昔單抗進(jìn)口申請(qǐng)獲CDE受理。

       Leap Therapeutics：DKN-01

       DKN-01是由Leap Therapeutics公司開發(fā)的一種抗dickkopf -1 (DKK1)抗體，可降低DKK1的表達(dá)，DKK1與胃癌患者更差的疾病預(yù)后和化療反應(yīng)差有關(guān)。在2023年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)年會(huì)上公布的一項(xiàng)II期研究中，該抗體與百濟(jì)神州的tisleizumab和化療聯(lián)合用于晚期胃癌或GEA患者的總緩解率為73%。

       Leap Therapeutics的在研管線

       Leap領(lǐng)先的臨床候選藥物DKN-01是一種針對(duì)Dickkopf-1 (DKK1)蛋白的人源化單克隆抗體。DKN-01正在開發(fā)用于食管胃癌、婦科和結(jié)直腸癌患者。FL-301是一種靶向Claudin18.2的人源化單克隆抗體，正在開發(fā)用于胃癌和胰 腺癌患者。Leap也有針對(duì)Claudin18.2/CD137和GDF15的臨床前抗體項(xiàng)目。

       皮 膚 癌

       包括黑色素瘤在內(nèi)的皮膚癌是美國最常見的癌癥形式。據(jù)IARC數(shù)據(jù)，2020年，全世界估計(jì)新診斷出32.5萬例黑色素瘤病例，5.7萬人死于該疾病，且男性中的發(fā)病率高于女性。而默沙東和Modern共同開發(fā)的抗癌疫苗mRNA-4157/V940有望成為癌癥治療革命的新星，利用人體自身免疫系統(tǒng)對(duì)抗腫瘤的癌癥疫苗未來也將會(huì)是一個(gè)快速增長(zhǎng)的市場(chǎng)。

       默沙東/ Moderna：個(gè)性化mRNA癌癥疫苗

       目前，默沙東和Modern正在啟動(dòng)mRNA-4157/V940的一項(xiàng)關(guān)鍵的III期高風(fēng)險(xiǎn)黑色素瘤試驗(yàn)，該試驗(yàn)將基于mRNA-4157/V940與Keytruda聯(lián)合使用。

       Moderna與默沙東所開發(fā)的在研mRNA-4157/V940癌癥疫苗包含編碼最多34種新抗原的單一合成mRNA分子，這些新抗原是根據(jù)每位患者腫瘤獨(dú)特的DNA序列突變特征通過算法設(shè)計(jì)而成。在一項(xiàng)IIb期試驗(yàn)中，與單獨(dú)接受Keytruda治療的患者相比，聯(lián)合治療的患者的復(fù)發(fā)率或死亡率降低了44%。該組合還將遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了65%。

       Moderna 2023年財(cái)報(bào)顯示，截至目前，Moderna共有6個(gè)臨床3期管線，有7個(gè)臨床2期管線，47個(gè)開發(fā)項(xiàng)目。主要布局方向是疫苗領(lǐng)域，在未來3年，Moderna準(zhǔn)備推出一系列新產(chǎn)品：如RSV疫苗、季節(jié)性流感疫苗、聯(lián)合疫苗、下一代新冠疫苗、下一代流感疫苗等。不過，個(gè)性化mRNA腫瘤疫苗目前是最大看點(diǎn)。