根據(jù)《中國阿爾茨海默病2022報告》2019年全球阿爾茨海默?。ˋD）年齡標化患病率為682.5/10萬，中國為788.3/10萬，患病人群基數(shù)龐大，藥物需求巨大。
1993-2003年獲批的幾款AD藥物都只能緩解癥狀，無法有效減緩病程惡化。而2003-2021年期間以羅氏為代表的各大藥廠入局，都遭遇了滑鐵盧?？梢?，AD藥物研發(fā)極具挑戰(zhàn)性。
AD藥物研發(fā)痛難點
機制未明確，治療手段有限
迄今為止，AD病情仍然無法得到逆轉(zhuǎn)。盡管全球AD藥物的研發(fā)一直在持續(xù)進行，但能夠進入最后賽道沖刺終點的藥物卻寥寥無幾。
一方面，AD的發(fā)病機制非常復雜。盡管目前有Aβ瀑布和tau蛋白假說、膽堿能假說、血管假說、炎癥假說等多個發(fā)病機制理論，但AD的發(fā)病機制仍未完全闡明，沒有定論。發(fā)病機制不明成為了藥企研發(fā)巨痛。
另一方面，AD是一類臨床異質(zhì)性較大的疾病，同病異相、同相異病的現(xiàn)象極為明顯。臨床上除常見的記憶癥狀外，還有一部分患者存在視空間障礙、精神行為癥狀、失語失用等，疾病異質(zhì)性也為疾病治療增加了難度。
再者，AD具有家族性遺傳性，但絕大多數(shù)均是散發(fā)的，屬于一類多基因復雜性疾病?；?、環(huán)境等多種危險因素均能影響AD的發(fā)病。
AD藥物研發(fā)困難重重，被稱為醫(yī)學“老大難”領域。從2003年起，近20年尚無AD治療相關新藥獲得FDA批準，研發(fā)一度陷入瓶頸期。但近兩年渤健、衛(wèi)材和禮來等藥企率先破局，帶來了AD藥物研發(fā)的希望曙光。
Leqembi與Donanemab的較量
誰才是優(yōu)等生？
2001年，羅氏與生物技術公司 MorphoSys AG 達成合作，共同開發(fā)了 AD 候選藥物 gantenerumab，與已經(jīng)獲批的 aducanumab 目標一樣，這款單抗旨在清除阿爾茨海默病患者大腦中的β-淀粉樣蛋白斑塊。
而gantenerumab的臨床研發(fā)之路可謂是一波三折。2014 年和2017 年的兩次 III 期試驗均以失敗告終。隨之，包括禮來、輝瑞等，不看好淀粉樣假說的聲音越來越大。
而隨著羅氏的gantenerumab于去年11月再次折戟FDA，阿爾茨海默病領域的競爭焦點落在了衛(wèi)材/渤健的Leqembi（lecanemab）與禮來的Donanemab之間的雙雄爭霸上。
Leqembi和Donanemab均為靶向β淀粉樣蛋白的單抗藥物。
Leqembi是第一種也是唯一一種被證明可以降低阿爾茨海默病患者的疾病進展率并減緩其認知和功能下降的獲批療法。Leqembi 已于今年 7 月獲得FDA的全面批準。
5月4日，禮來宣布Donanemab 治療早期阿爾茨海默病的Ⅲ期臨床研究達到了主要終點和關鍵次要終點，并表示將向FDA提交上市申請，有望于2023年年底獲批。
據(jù)Bio Space網(wǎng)站消息，雖然可以從治療的角度討論這兩種β淀粉樣蛋白抗體，但業(yè)內(nèi)專家一致認為，在沒有頭對頭試驗的情況下，無法對其療效和安全性進行直接比較。Leqembi和Donanemab針對的患者群體略有不同，作用機制也各不相同，因而兩者的治療決策稍顯復雜。
美國KOL社區(qū)的醫(yī)生對這兩款藥物的評價也是難分伯仲，與之前的藥物相比，Leqembi和Donanemab都是他們目前見過上好的AD藥物。
有效性方面，Leqembi Clarity AD臨床試驗的主要終點是全球認知和功能量表，即臨床癡呆評分盒總和（CDR-SB）。試驗結(jié)果表明，與安慰劑相比，Leqembi 18 個月時CDR-SB的臨床下降減少 27%。
在所有淀粉樣蛋白陽性的早期癥狀受試者中，與安慰劑相比，Donanemab使得阿爾茨海默病綜合評定量表（iADRS）下降率降低 22%，CDR-SB下降率降低 29%。
在中低水平tau 含量的受試者中，與安慰劑相比，Donanemab使得iADRS 下降 35%，CDR-SB 下降 36%。
在輕度認知障礙（中低度 tau）患者中， iADRS和CDR-SB分別下降60%和 46%。
安全性方面，主要值得關注的不良事件為淀粉樣蛋白相關的成像異常（ARIA）。Leqembi 三期試驗中ARIA總發(fā)生率為21.3%，Donanemab為36.8 %。從ARIA發(fā)生率數(shù)據(jù)上看，Leqembi則略勝一籌，因為它更安全，更受患者和臨床醫(yī)生青睞。
給藥方案方面，Leqembi的給藥頻率為兩周一次，Donanemab為每月一次。從患者依從性上比較而言，Donanemab是這局battle贏家。
另一方面，從Leqembi的Ⅱ期數(shù)據(jù)來看，Leqembi不僅能夠清除淀粉樣蛋白，還能夠優(yōu)先靶向淀粉樣β蛋白原纖維。且進一步的持續(xù)治療能夠降低淀粉樣蛋白和Tau水平。
這兩項試驗并非頭對頭，但就目前的四個方面的比拼來看，雙方打成平手。
但值得注意的是，無論是Donanemab還是Leqembi，兩者都只是在一定程度上延緩AD患者認知能力的惡化速度而非治愈。
300億市場，誰將稱霸
隨著FDA于今年 7 月對 Leqembi 的傳統(tǒng)批準，美國醫(yī)療保險和醫(yī)療補助服務中心（Centers for Medicare and Medicaid Services）擴大了其覆蓋范圍，允許在臨床試驗之外憑處方購買Leqembi。
目前，經(jīng)診斷患有輕度認知障礙或輕度阿爾茨海默病癡呆癥，并有證據(jù)表明大腦中有β-淀粉樣蛋白沉積的患者便可在市場上買到Leqembi。
覆蓋范圍擴大，意味著Leqembi的可及性大大增加，銷售額自然也就水漲船高。
衛(wèi)材發(fā)言人透露，預計到2024年3月31日（即該公司財年結(jié)束時），美國將有約1萬名患者使用該藥，并預計到2030年，Leqembi的全球年銷售額將達到70億美元。
此外，據(jù)Mizuho Americas股票研究部董事總經(jīng)理兼高級生物技術分析師Salim Syed預計，Leqembi和Donanemab的市場規(guī)模都將達到300億美元左右，其中Leqembi的凈銷售額峰值將達到120億美元。GlobalData 公司則預測 2023 年至 2028 年Leqembi的銷售額將達到 129 億美元。
而如果Donanemab獲批，醫(yī)保覆蓋標準有望擴展到Donanemab。如此一來，誰是AD藥物市場領導者難下定論。
如此龐大的市場規(guī)模，除衛(wèi)材和禮來外，強生/輝瑞、默沙東、羅氏等MNC也曾有過布局，但都相繼失利。
2012年，強生/輝瑞的AD單抗藥物bapineuzumab的III期臨床試驗宣告失敗；2017年，默沙東宣布停止開發(fā)AD藥物BACE抑制劑verubecestat。2018年，強生宣布終止了BACE抑制劑atabecestat II/III期臨床試驗。
國內(nèi)藥企布局方面，先聲藥業(yè)海外引進的口服小分子varoglutamstat，目前處于臨床期，有效性和安全性已經(jīng)初步驗證；恒瑞醫(yī)藥的國產(chǎn)AD生物藥SHR-1707目前進入了I期臨床研究階段；新華制藥與沈陽藥科大學聯(lián)合開發(fā)的OAB-14，臨床前研究表明能顯著減少B淀粉樣蛋白，目前處于I期階段。
結(jié) 語
AD賽道充滿荊棘，渤健和禮來率先攀上高峰。盡管Donanemab 尚未獲批，但其向Leqembi 發(fā)起的頭對頭試驗可謂是來勢洶洶。而Leqembi也不甘示弱，用積極臨床數(shù)據(jù)展示了自己的有效性。因此，AD賽道領導者的較量目前難分勝負，或許要等到年底Donanemab獲批結(jié)果公布才能見分曉。
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