上海10月20日至24日，2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）大會在西班牙馬德里隆重召開。羅欣藥業(yè)集團股份有限公司（簡稱"羅欣藥業(yè)"）旗下抗腫瘤創(chuàng)新藥LX-039片I期臨床研究入選2023年ESMO年會壁報展示。
ESMO作為全球具有影響力的腫瘤學(xué)會議之一，每年有來自150多個國家和地區(qū)的超過30000名專業(yè)人士參加會議。大會涵蓋了基礎(chǔ)研究、轉(zhuǎn)化研究以及最新臨床研究進展，為臨床診療、學(xué)術(shù)討論等提供了廣闊的交流學(xué)習平臺。
LX-039片是一種新型口服選擇性雌激素受體下調(diào)劑（SERD），此次入選的研究是LX-039片在內(nèi)分泌治療失敗的雌激素受體陽性（ER+）、人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者中的劑量遞增與擴展I期臨床試驗。旨在探索其安全耐受性、藥代/藥效動力學(xué)（PK/PD）特征與初步抗腫瘤活性。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胡夕春教授作為主要研究者牽頭開展。
該研究采用傳統(tǒng)"3+3"設(shè)計，探索了從50mg每日一次劑量組遞增至1200mg每日一次劑量組的安全耐受性，并選擇2個劑量組進行擴展。同時，使用18F-氟雌 二醇PET/CT檢查進行藥效動力學(xué)探索。入組的44例患者均接受過多線抗腫瘤內(nèi)分泌治療（72.7%≥2線），其中半數(shù)以上曾使用過氟維司群。亦有超過一半受試者接受了晚期化療，40.9%受試者曾使用過CDK4/6抑制劑。
該研究未探索到最大耐受劑量，同時與LX-039片相關(guān)的不良事件多數(shù)為1-2級。PK呈劑量線性，未見蓄積。所有參與PD探索的受試者均觀察到ER通路的抑制。共4例受試者達到部分緩解，客觀緩解率10.8%，24周臨床獲益率40%。LX-039片對ER+、HER2-晚期乳腺癌具有良好的耐受性和PK/PD特性，已經(jīng)探索到初步抗腫瘤活性，具備進一步開發(fā)前景，目前正計劃進行II期臨床試驗。
ER+乳腺癌約占所有乳腺癌的75%，該類腫瘤對ER信號通路呈依賴性，主要治療策略為從各個途徑抑制ER信號通路。既往雖然已經(jīng)有諸如他莫昔芬、氟維司群等作用于ER通路的藥物應(yīng)用于臨床，但他莫昔芬的耐藥及氟維司群的用藥依從問題導(dǎo)致該領(lǐng)域仍有未被滿足的臨床需求。
LX-039片作為羅欣藥業(yè)自主研發(fā)的口服SERD，可直接作用于雌激素信號通路，不僅可拮抗雌激素受體，還可加速乳腺癌細胞內(nèi)ER的泛素化降解，下調(diào)ER水平，相比選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑和芳香化酶抑制劑表現(xiàn)出獨特的藥物優(yōu)勢。另外，口服劑型能極大方便用藥，提高依從性，降低注射風險。目前國內(nèi)尚無該機制口服藥物上市。
參考文獻：
1. Wang Y, Ayres K L, Goldman D A, et al. 18F-fluoroestradiol PET/CT measurement of estrogen receptor suppression during a phase I trial of the novel estrogen receptor-targeted therapeutic GDC-0810: using an imaging biomarker to guide drug dosage in subsequent trials[J]. Clinical Cancer Research, 2017, 23(12): 3053-3060.
2. Patel H K, Bihani T. Selective estrogen receptor modulators (SERMs) and selective estrogen receptor degraders (SERDs) in cancer treatment[J]. Pharmacology & therapeutics, 2018, 186: 1-24.
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