KRAS的突變體種類繁多，包括G12C、G12D、G12V、G13D、G12R、G12A等，G12C是KRAS的拓荒者，全球僅有的2款獲批上市的KRAS抑制劑（安進(jìn)的Sotorasib和百時(shí)美施貴寶的Adagrasib）均出自G12C突變體，G12C靶向藥的成功上市，打破了KRAS一直揮之不去的“不可成藥魔咒”，也使得G12C以外的其他KRAS突變點(diǎn)位的藥物研發(fā)被打開(kāi)，全球多家藥企爭(zhēng)相布局，KRAS搖身一變，成為熱門靶點(diǎn)。

       在剛剛謝幕的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）大會(huì)上，多家藥企公布了多項(xiàng)針對(duì)KRAS突變體的療法的最新研究結(jié)果，為KRAS抑制劑的開(kāi)發(fā)提供了新的方向。

       多款KRAS新藥在ESMO爭(zhēng)奇斗艷

       兩KRAS“元老”直面風(fēng)波

       Sotorasib在2021年5月被FDA加速批準(zhǔn)用于治療既往至少接受過(guò)一次系統(tǒng)治療的攜帶KRAS G12C突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，Sotorasib成為全球第一款獲批上市的KRAS抑制劑。

       為了最大限度開(kāi)發(fā)Sotorasib的潛力，安進(jìn)下足了功夫，在全球推動(dòng)全面的單藥及探索多樣的聯(lián)合用藥研究，包括在結(jié)直腸癌和其他實(shí)體腫瘤等適應(yīng)癥的臨床開(kāi)發(fā)。在近期“Sotorasib受到了FDA 腫瘤藥物咨詢委員會(huì)(ODAC)對(duì)其療效的質(zhì)疑”的風(fēng)波過(guò)后，安進(jìn)在本次ESMO大會(huì)上公布Sotorasib與EGFR靶向單抗Panitumumab聯(lián)用，治療攜帶KRAS G12C突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果。

       試驗(yàn)結(jié)果顯示，在中位隨訪時(shí)間為7.8個(gè)月時(shí)，Sotorasib（960 mg）組合的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為5.6個(gè)月，Sotorasib（240 mg）組合的PFS為3.6個(gè)月，研究者選擇的化療組PFS為2.2個(gè)月，顯著延長(zhǎng)結(jié)直腸癌患者生存期。

       KRAS G12C的另一位功臣就是由Mirati Therapeutics的Adagrasib，作為全球第二款上市的KRAS抑制劑，也一直備受關(guān)注。不過(guò)，現(xiàn)在Adagrasib已是百時(shí)美施貴寶（BMS）的囊中之物，因?yàn)椋衲?0月8日，BMS以48億美元收購(gòu)Mirati ，自然而然獲得了Mirati的核心產(chǎn)品產(chǎn)品Adagrasib。

       Mirati定位Adagrasib走向世界，然而，在FDA批準(zhǔn)Adagrasib上市用于治療轉(zhuǎn)移性NSCLC患者之后沒(méi)幾個(gè)月，Adagrasib在今年7月進(jìn)軍歐盟時(shí)，其上市申請(qǐng)被EMA建議拒絕，對(duì)于Adagrasib，歐盟的拒批是意外，也是當(dāng)頭一棒，不過(guò)隨后BMS的入局，外界對(duì)Adagrasib還是滿懷期待的。

       本次ESMO大會(huì)，Mirati 也公布了Adagrasib與PD-1抑制劑Keytruda（K藥）聯(lián)用，一線治療攜帶KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果。此次公布的結(jié)果表明，經(jīng)過(guò)更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪之后，對(duì)于接受Adagrasib聯(lián)合K藥治療的PD-L1≥50%的患者，初步療效仍然令人鼓舞，且安全性可控。這些結(jié)果支持進(jìn)一步開(kāi)展一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，以評(píng)估與K藥單藥治療相比，Adagrasib+ K藥治療PD-L1≥50%的KRAS G12C突變初治NSCLC的療效，BMS表示會(huì)盡快啟動(dòng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

       默沙東布局KRAS或?qū)⒆孠藥如虎添翼

       默沙東的重磅PD-1抑制劑Keytruda（K藥）已經(jīng)獲得批準(zhǔn)治療20多種適應(yīng)癥。而安進(jìn)和Mirati的臨床前研究都表明，KRAS G12C抑制劑與PD-1抑制劑聯(lián)用，可能帶來(lái)顯著并且持久的抗癌療效。默沙東2020年開(kāi)始布局KRAS的小分子藥物開(kāi)發(fā)，為探索可增強(qiáng)Keytruda療效的組合療法。

       默沙東在ESMO大會(huì)上公布了其在研KRAS G12C抑制劑MK-1084的最新臨床試驗(yàn)結(jié)果，在劑量探索臨床試驗(yàn)中，MK-1084作為單藥治療實(shí)體瘤患者達(dá)到22%的ORR（包含所有劑量）。MK-1084與K藥聯(lián)用，治療NSCLC時(shí)達(dá)到71%的ORR，在PD-L1高表達(dá)（TPS≥50%）患者中的ORR達(dá)到75%。

       國(guó)產(chǎn)KRAS新藥蓄勢(shì)待發(fā)

       本次 ESMO大會(huì)，也有多款國(guó)產(chǎn)KRAS在研新藥公布積極的臨床結(jié)果，關(guān)注度較高的是恒瑞醫(yī)藥的HRS-4642 、加科思的Glecirasib以及益方生物的Garsorasib（D-1553）。

       恒瑞醫(yī)藥的HRS-4642是以G12D為突變節(jié)點(diǎn)的KRAS抑制劑。我們知道，在這些KRAS突變類型中，不同類型突變占比不同，其中G12D突變比例約占26%，G12V突變比例約占20.7 %，G12C突變比例約占13%。在KRAS G12C之后，占突變比例更高的KRAS G12D成了藥企下一個(gè)競(jìng)逐的目標(biāo)。

       在ESMO大會(huì)上，恒瑞醫(yī)藥的HRS-4642用于晚期 KRAS G12D突變實(shí)體瘤患者的首次人體I期研究在大會(huì)優(yōu)選口頭報(bào)告環(huán)節(jié)正式亮相，研究結(jié)果顯示，HRS-4642 是第一個(gè)具有良好臨床療效且耐受性良好的 KRAS G12D 抑制劑，劑量在300 mg，QW內(nèi)沒(méi)有發(fā)生DLT。在多線治療的KRAS G12D突變實(shí)體瘤中觀察到初步療效：1例PR，DCR：所有腫瘤77.8%，NSCLC 90%。此次ESMO 大會(huì)匯報(bào)是靶向KRAS G12D 藥物在全球范圍內(nèi)首次報(bào)道臨床數(shù)據(jù)。

       加科思的Glecirasib是一款在研KRAS G12C新藥，相關(guān)研究表明，SHP2抑制劑是KRAS G12C抑制劑在非小細(xì)胞肺癌中的最 佳用藥搭檔之一，加科思在Glecirasib的聯(lián)合用藥布局思路就是來(lái)源于此。

       加科思在本次ESMO大會(huì)公布了Glecirasib與SHP2抑制劑JAB-3312聯(lián)用，一線治療NSCLC患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果，結(jié)果顯示，格來(lái)雷塞/JAB-3312組合達(dá)到65.5%的ORR，不過(guò)中位PFS和緩解持續(xù)時(shí)間還在觀察中。在KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌患者中，Glecirasib與JAB-3312聯(lián)合用藥展現(xiàn)出積極的療效信號(hào)，與單藥相比，聯(lián)合療法可協(xié)同抑制腫瘤生長(zhǎng)。

       益方生物也在本次大會(huì)公布了自主研發(fā)的KRAS G12C抑制劑Garsorasib（D-1553）聯(lián)合西妥昔單抗（一種靶向EGFR的抗體）在KRAS G12C突變結(jié)直腸癌患者中的最新研究數(shù)據(jù)。

       截至2023年8月10日，入組40例KRAS G12C突變CRC患者。中位隨訪時(shí)間為9.1個(gè)月?；颊咧形荒挲g54歲；37.5%為女性；ECOG PS 評(píng)分為0和1的患者分別占27.5%和72.5% ；80.0%的患者既往接受過(guò)≥2線系統(tǒng)性治療。

       泛KRAS抑制劑的新突破

       除了KRAS G12C、KRAS G12D等相關(guān)進(jìn)展，其它KRAS突變體在ESMO大會(huì)上也有突破，Revolution Medicines公布了旗下的泛KRAS抑制劑RMC-6236的早期臨床結(jié)果，該療法顯示在攜帶KRAS G12D、G12V、G12R、G12A或G12S突變的經(jīng)歷過(guò)治療的NSCLC患者中，其總體有效率（ORR）達(dá)到了38%，包括一位完全緩解的患者。在胰 腺導(dǎo)管腺癌患者中，ORR為20%，這顯示了泛KRAS抑制劑在靶向不同KRAS突變體方面的潛力。

       KRAS抑制劑在研情況

       觀研報(bào)告網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，約有40%-50%的結(jié)直腸癌患者、30%的非小細(xì)胞肺癌患者及80%-90%的胰 腺癌患者存在KRAS突變陽(yáng)性，KRAS靶向藥物臨床需求巨大且尚未滿足。

       根據(jù)弗若斯特沙利文的數(shù)據(jù)，2015年至2019年，全球主要KRAS突變陽(yáng)性癌癥的發(fā)病人數(shù)從175萬(wàn)人增長(zhǎng)至195萬(wàn)人，并預(yù)計(jì)于2024年增長(zhǎng)至222萬(wàn)人，KRAS龐大的患者市場(chǎng)和高速的增長(zhǎng)潛力吸引著各大藥企爭(zhēng)相入局，研發(fā)陣容日益龐大。

       據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球約70個(gè)以KRAS為靶點(diǎn)的在研項(xiàng)目，藥物類型包括小分子抑制劑、癌癥疫苗、RNAi療法、T細(xì)胞療法、PROTAC療法等，包括安進(jìn)、諾華、羅氏、默沙東、禮來(lái)等多家跨國(guó)藥企也紛紛躋身KRAS賽道。

       當(dāng)前已獲FDA批準(zhǔn)上市的兩款KRAS G12C抑制劑Sotorasib和Adagrasib還未在國(guó)內(nèi)上市，中國(guó)的KRAS G12C突變陽(yáng)性藥物市場(chǎng)預(yù)計(jì)將從2025年的32億元增長(zhǎng)到2030年的215億元，期間復(fù)合年增長(zhǎng)率為46.5%，因此國(guó)內(nèi)企業(yè)首先“圍掠”G12C靶點(diǎn)，目前，百濟(jì)神州與再鼎醫(yī)藥已分別引進(jìn)了Sotorasib與Adagrasib在大中華區(qū)的權(quán)益。

       與此同時(shí)，已有十多款國(guó)產(chǎn)KRAS G12C抑制劑正在開(kāi)發(fā)中，包括信達(dá)生物的IBI-351、益方生物的D-1553、加科思的JAB-21822、貝達(dá)藥業(yè)的BPI-421286、勤浩醫(yī)藥的GH35等。

       其中進(jìn)展較快的是信達(dá)生物的IBI-351（GFH925片），是一款高效口服共價(jià)、高選擇性的KRAS G12C抑制劑，最初由勁方醫(yī)藥開(kāi)發(fā)，信達(dá)生物于2021年9月與勁方醫(yī)藥宣布就IBI-351達(dá)成全球獨(dú)家授權(quán)協(xié)議。就在前幾天，10月24日，IBI-351被納入擬優(yōu)先審評(píng)品種，適應(yīng)癥為至少接受過(guò)一種系統(tǒng)性治療的KRAS G12C突變型的晚期非小細(xì)胞肺癌。

       截至目前，IBI-351已有兩項(xiàng)適應(yīng)癥被CDE授予突破性治療認(rèn)定，是國(guó)內(nèi)第一個(gè)納入突破性治療藥物、治療晚期結(jié)直腸癌的KRAS G12C抑制劑，目前已經(jīng)進(jìn)展到臨床實(shí)驗(yàn)Ⅲ期。

       此外，益方生物的D-1553是國(guó)內(nèi)第一個(gè)自主研發(fā)并進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，且公布的臨床數(shù)據(jù)最多，隨訪時(shí)間最長(zhǎng)的的KRAS G12C抑制劑，預(yù)計(jì)最快2023年底開(kāi)展臨床III期；加科思在KRAS賽道是國(guó)內(nèi)比較活躍的企業(yè)，目前有兩款KRAS G12C在研新藥（JAB-21822和JAB-3312）都處在II期臨床試驗(yàn)。

       在KRAS G12C賽道逐漸擁堵的情況下，一些企業(yè)開(kāi)始將目光投向KRAS基因的其他突變位點(diǎn)，目前KRAS G12D、KRAS G13V、泛KRAS等的新藥研發(fā)也在有序推進(jìn)，特別是在KRAS G12D突變的靶向藥物開(kāi)發(fā)中，國(guó)內(nèi)藥企展現(xiàn)出積極的姿態(tài)。

       恒瑞醫(yī)藥是KRAS G12D賽道的先行者，其開(kāi)發(fā)的注射給藥的KRAS G12D靶向藥HRS-4642，已于去年9月啟動(dòng)了Ⅰ期臨床研究，另外加科思、艾力斯、益方生物等藥企也在加快在KRAS G12D領(lǐng)域的布局。值得一提的是，安斯泰來(lái)研發(fā)的一款全球始創(chuàng)的高效選擇性KRAS G12D蛋白降解劑（PROTAC）新藥ASP3082在今年5月也在中國(guó)申報(bào)臨床，目前進(jìn)入臨床Ⅰ期。

       雖然近期KRAS領(lǐng)域一波三折，但自從KRAS的可成藥性被證明，當(dāng)下該研究領(lǐng)域正處于一個(gè)令人興奮的十字路口。人們正在進(jìn)行組合研究，以尋找能有效對(duì)抗獲得性耐藥的方案，正如本次ESMO大會(huì)我們已經(jīng)看到了雙靶點(diǎn)抑制KRAS G12C與EGFR和SHP2聯(lián)合的有效探索，以及在KRAS G12D以及泛KRAS抑制劑上的突破，都值得期待。

       KRAS這一突變能夠真正被“攻克”的那天正慢慢靠近。