同源康醫(yī)藥CDK2/4/6抑制劑TYK-00540獲CDE臨床批準

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來源：藥渡Daily

2023-11-02

2023年9月8日，同源康醫(yī)藥宣布，其自主研發(fā)的新一代口服、高效小分子CDK2/4/6抑制劑TYK-00540獲得國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）同意開展臨床試驗的正式函件。此前，TYK-00540已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)同意開展臨床試驗的正式函件（Study May Proceed Letter, IND 165953）。

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心

目前全球沒有獲批上市的CDK2/4/6抑制劑，在研藥物均處于臨床前或早期臨床試驗階段，TYK-00540可用于包括CDK4/6抑制劑耐藥后的晚期乳腺癌在內(nèi)的惡性實體瘤的治療，可用于解決龐大的未被滿足的臨床需求，為同源康醫(yī)藥抗腫瘤領(lǐng)域又增添了一款極具潛力的重磅產(chǎn)品。

關(guān)于TYK-00540

TYK-00540是浙江同源康醫(yī)藥股份有限公司自主研發(fā)的一款口服的高效小分子細胞周期2/4/6抑制劑，擬用于治療既往CDK4/6抑制劑經(jīng)治后復(fù)發(fā)或進展的ER+/HER2-乳腺癌、鉑類耐藥的晚期高級別漿液性卵巢癌、局部晚期/轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌以及其他局部晚期/轉(zhuǎn)移性實體瘤。臨床前數(shù)據(jù)表明，TYK-00540在體外對多種腫瘤細胞的增殖有顯著的抑制作用，在HCC1806-乳腺癌（CycE過表達BC）、OVCAR3-乳腺癌（CycE過表達OVA）、MCF7-乳腺癌（ER+PR+HER2-型BC）移植瘤等動物模型中具有良好的腫瘤抑制作用，且安全性較好，有望為CDK4/6抑制劑治療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移ER+/HER2-乳腺癌、鉑耐藥卵巢癌、TNBC等患者提供更多的治療選擇。

關(guān)于CDK2/4/6

細胞周期蛋白依賴性激酶（Cyclin-dependent kinases, CDKs）是一組絲氨酸/蘇氨酸激酶，其催化活性可以受到細胞周期蛋白與CDK抑制劑的調(diào)節(jié)。CDK具有調(diào)節(jié)細胞周期檢查點和DNA轉(zhuǎn)錄的作用，被認為是細胞分裂增殖過程中一類關(guān)鍵性調(diào)控因子[1]。已有研究證明CDK1、2、3、4、6直接作用于細胞周期轉(zhuǎn)換和細胞分裂行為，而CDK7-11調(diào)節(jié)DNA轉(zhuǎn)錄[1]。

臨床研究已經(jīng)證實CDK4/6抑制劑在激素受體陽性HER-2受體陰性乳腺癌的治療中獲得了超越標準療法的生存獲益。盡管CDK4/6抑制劑極大的改變了HR+/HER2-乳腺癌的治療格局，但仍存在巨大的挑戰(zhàn)，主要表現(xiàn)為CDK4/6抑制劑的原發(fā)和獲得性耐藥。在使用CDK4/6抑制劑治療的患者中約有20%的患者表現(xiàn)為起始治療無效即原發(fā)性耐藥，另有一半在25個月內(nèi)發(fā)展為耐藥并疾病進展[2]。

研究發(fā)現(xiàn)當CDK4/6活性被抑制后，隨著Cyclin E的擴增以及MYC的激活，MYC上調(diào)激活CDK2,CDK2-CyclinE可以作為代償性途徑使Rb磷酸化，釋放E2F，促使腫瘤細胞增殖，這是CDK4/6抑制劑獲得性耐藥的主要機制[3]。Cyclin E過表達使腫瘤細胞抵抗CDK4/6的抑制作用，不再停滯于G1期[4]。有研究顯示Cyclin E高表達患者對CDK4/6抑制劑不敏感，其無進展生存期明顯短于Cyclin E擴增引起的耐藥，該機制已經(jīng)在CDK4/6耐藥細胞系中得到確認[5]。想要達到長期的療效，CDK4和CDK2都需要被抑制，這是一種新的抑制癌細胞的治療方式。同時靶向CDK2/4/6有望減少CDK4/6抑制耐藥的發(fā)生。

CDK4/6抑制劑耐藥機制