在主要分析中，阿斯利康和第一三共共同開發(fā)的優(yōu)赫得®5.4mg/kg和6.4mg/kg劑量方案的客觀緩解率分別為49%和56%

       接受優(yōu)赫得®5.4mg/kg劑量的治療，中位無進(jìn)展生存期達(dá)到9.9個(gè)月；接受6.4mg/kg劑量的治療，中位無進(jìn)展生存期達(dá)到15.4個(gè)月，5.4mg/kg劑量中觀察到的中位緩解持續(xù)時(shí)間為16.8月，6.4mg/kg劑量中的中位緩解持續(xù)時(shí)間尚未達(dá)到

       良好的安全性證實(shí)5.4mg/kg是這種腫瘤類型的優(yōu)選劑量，且夯實(shí)了優(yōu)赫得®在這一腫瘤類型中的治療地位

       DESTINY-Lung02 II期試驗(yàn)的主要分析結(jié)果顯示，德曲妥珠單抗（trastuzumab deruxtecan）在經(jīng)治的存在HER2突變不可切除和/或轉(zhuǎn)移性非鱗非小細(xì)胞肺癌患者中繼續(xù)展現(xiàn)出強(qiáng)烈且持久的腫瘤緩解。

       這些結(jié)果以及關(guān)于無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)的首次報(bào)告于今日在國際肺癌研究協(xié)會(huì)(IASLC)舉辦的2023年世界肺癌大會(huì)(WCLC)上發(fā)布（摘要#MA13.10）并同時(shí)發(fā)表在《臨床腫瘤學(xué)雜志》上。

       德曲妥珠單抗是由阿斯利康和第一三共聯(lián)合開發(fā)的一種獨(dú)特設(shè)計(jì)靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。

       在主要分析中，經(jīng)盲法獨(dú)立中央審查(BICR)評(píng)估，5.4mg/kg組和6.4mg/kg組的客觀緩解率(ORR)分別為49.0%和56.0%。兩種劑量的安全性與德曲妥珠單抗的總體安全性一致，5.4mg/kg劑量在該患者群體中顯示出良好的安全性。

       次要終點(diǎn)的數(shù)據(jù)也鼓舞人心，根據(jù)BICR評(píng)估， 5.4mg/kg組和6.4mg/kg組的中位PFS分別為9.9個(gè)月和15.4個(gè)月。在本次分析中，5.4mg/kg組的中位OS為19.5個(gè)月，而6.4mg/kg組尚未達(dá)到。

       美國Dana-Farber癌癥研究所Lowe胸部腫瘤中心和Belfer癌癥應(yīng)用科學(xué)中心主任Pasi A. J®nne博士表示："DESTINY-Lung02的主要結(jié)果表明，德曲妥珠單抗對(duì)接受任一劑量治療的患者均持續(xù)表現(xiàn)出強(qiáng)烈且持久的腫瘤緩解。5.4mg/kg劑量的良好安全性將繼續(xù)支持德曲妥珠單抗用于治療HER2突變的非小細(xì)胞肺癌，這是一種侵襲性特別強(qiáng)的疾病，患者預(yù)后差，過去幾乎沒什么治療選擇。"

       阿斯利康全球執(zhí)行副總裁、腫瘤治療領(lǐng)域研發(fā)負(fù)責(zé)人Susan Galbraith表示："DESTINY-Lung02的研究結(jié)果凸顯了HER2是肺癌的驅(qū)動(dòng)靶點(diǎn)之一，并強(qiáng)化了在診斷時(shí)檢測預(yù)測性生物標(biāo)志物，包括HER2突變的重要性，從而準(zhǔn)確識(shí)別那些可能獲益于靶向治療的患者。這些數(shù)據(jù)也再一次展現(xiàn)了我們對(duì)德曲妥珠單抗的信心。對(duì)于過去幾乎沒什么選擇的患者而言，德曲妥珠單抗是一種潛在的新的靶向治療選擇。"

       第一三共全球研發(fā)負(fù)責(zé)人Ken Takeshita表示：" DESTINY-Lung02試驗(yàn)的主要分析中，超過90%的經(jīng)治HER2陽性非小細(xì)胞肺癌患者實(shí)現(xiàn)了疾病控制，這強(qiáng)化了我們?cè)吹降虑字閱慰乖谶@種難治疾病中的療效。這一結(jié)果，伴隨鼓舞人心無進(jìn)展生存期和總生存期的首次發(fā)布，證實(shí)了德曲妥珠單抗可作為該患者群體一個(gè)潛在的重要治療選擇"。

       DESTINY-Lung02初步分析摘要

       CI，置信區(qū)間；DCR，疾病控制率；DoR，緩解持續(xù)時(shí)間；NE，不可估；ORR，客觀緩解率；OS，總生存；PFS，無進(jìn)展生存；TTIR，中位初始應(yīng)答時(shí)間

       數(shù)據(jù)截止：到2022年12月23日

       i 根據(jù)RECIST v1.1，由BICR評(píng)估有確定CR或PR的患者比例

       ii 三名患者在5.4mg/kg劑量下為NE（一名患者因COVID-19從未接受過治療；兩名患者在第一次腫瘤評(píng)估前停藥）；兩名患者在6.4mg/kg劑量下為NE（由于首次腫瘤評(píng)估前的不良事件而停藥）。

       iii 由BICR評(píng)估有確定的CR、PR或SD的患者比例

       iv 由BICR評(píng)估

       v 5.4 mg/kg組和6.4 mg/kg組中60.0%和75.0%的患者被設(shè)限

       vi 5.4 mg/kg組和6.4 mg/kg組中56.9%和60.0%的患者被設(shè)限

       vii 5.4 mg/kg組和6.4 mg/kg組中63.7%和72.0%的患者被設(shè)限

       在DESTINY-Lung02中，任一劑量的德曲妥珠單抗均未觀察到新的安全性信號(hào)。德曲妥珠單抗5.4mg/kg組與6.4mg/kg組相比，3級(jí)或更高級(jí)別的治療期間出現(xiàn)的不良事件(TEAE)較低，發(fā)生率分別占所有患者中的38.6%和58.0%。最常見的3級(jí)或以上的TEAE是中性粒細(xì)胞減少癥（18.8%（5.4mg/kg）;36.0%（6.4mg/kg））和貧血（10.9%（5.4mg/kg）;16.0%（6.4mg/kg）） 。

       根據(jù)獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)的決定，有27例病例（5.4mg/kg組中有12.9%，6.4mg/kg組中有28%）報(bào)告了與治療相關(guān)的間質(zhì)性肺病(ILD)或肺炎。在5.4mg/kg組中，大多數(shù)ILD病例為低級(jí)別（1級(jí)或2級(jí)）（10.9%），觀察到一例3級(jí)事件（1.0%），沒有觀察到4級(jí)事件，有一例5級(jí)事件（1.0%）。在6.4mg/kg組中，大多數(shù)ILD病例也為低級(jí)別(26.0%)，沒有報(bào)告3級(jí)或4級(jí)事件，僅報(bào)告了一例5級(jí)事件(2.0%)。

       關(guān)于HER2m的非小細(xì)胞肺癌

       肺癌是全球第二大常見癌癥，2020年診斷出的患者數(shù)量超過200萬1。轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后尤其差，因?yàn)橹挥屑s9%的患者在診斷后能活過五年以上2。

       HER2是一種酪氨酸激酶受體生長促進(jìn)蛋白，在多種腫瘤表面表達(dá)，包括肺癌、乳腺癌、胃癌和結(jié)直腸癌。某些HER2(ERBB2)基因改變（稱為HER2突變）已在非鱗非小細(xì)胞肺癌患者中被確定為獨(dú)特的分子靶點(diǎn)，在此類肺癌中約占2%-4%會(huì)發(fā)生3,4。雖然HER2基因突變可以發(fā)生在一系列患者中，但更常見于年輕、女性和從未吸煙的 NSCLC 患者5。HER2基因突變與癌細(xì)胞生長和不良預(yù)后獨(dú)立相關(guān)，且腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率增加6。新一代測序已經(jīng)用于識(shí)別HER2(ERBB2)突變7,8。

       盡管抗HER2治療在乳腺癌和胃癌中的地位已經(jīng)確立，但在以色列衛(wèi)生部(MOH)制藥司、日本厚生勞動(dòng)省以及美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)加速批準(zhǔn)德曲妥珠單抗用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2突變非小細(xì)胞肺癌之前，并沒有獲批用于非小細(xì)胞肺癌的HER2靶向療法9。

       關(guān)于DESTINY-Lung02

       DESTINY-Lung02是一項(xiàng)全球隨機(jī)II期試驗(yàn)，旨在評(píng)估德曲妥珠單抗治療HER2m不可切除和/或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的安全性和療效，這些患者在接受至少一種抗癌治療方案（必須包含鉑類化療）期間或之后發(fā)生疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展。患者按2:1隨機(jī)接受德曲妥珠單抗5.4mg/kg(n=102)或6.4mg/kg(n=50)。

       該試驗(yàn)的主要研究終點(diǎn)是經(jīng)BICR評(píng)估的確定的ORR。次要終點(diǎn)包括由研究者以及BICR評(píng)估的確認(rèn)的疾病控制率DCR、DoR、PFS、OS和安全性。

       DESTINY-Lung02試驗(yàn)在亞洲、歐洲和北美在內(nèi)的多地招募了152名患者。有關(guān)試驗(yàn)的更多信息，請(qǐng)?jiān)L問ClinicalTrials.gov。

       關(guān)于德曲妥珠單抗

       德曲妥珠單抗是一種靶向HER2的ADC。德曲妥珠單抗采用第一三共專有的DXd ADC技術(shù)設(shè)計(jì)，是第一三共腫瘤產(chǎn)品組合中領(lǐng)先的ADC，也是阿斯利康A(chǔ)DC科學(xué)平臺(tái)中先進(jìn)的項(xiàng)目。德曲妥珠單抗由人源化抗HER2單克隆抗體通過穩(wěn)定的可裂解四肽連接子與拓?fù)洚悩?gòu)酶-I抑制劑（喜樹堿類衍生物DXd）連接組成。

       基于DESTINY-Breast03試驗(yàn)的結(jié)果，德曲妥珠單抗(5.4mg/kg) 在50多個(gè)國家被批準(zhǔn)用于既往在轉(zhuǎn)移階段接受過(或一種或多種)抗HER2治療方案,或在新輔助治療期間或輔助治療之后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性成人乳腺癌患者。

       基于DESTINY-Breast04試驗(yàn)的結(jié)果，德曲妥珠單抗(5.4mg/kg) 在40多個(gè)國家被批準(zhǔn)用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性 HER2-low（IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH 陰性）乳腺癌的成人患者，這些患者在轉(zhuǎn)移階段中接受過一次全身治療或在完成輔助化療期間或六個(gè)月內(nèi)疾病復(fù)發(fā)。

       德曲妥珠單抗 (5.4mg/kg)已在以色列、日本獲批，并在美國加速獲批，用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成人患者，患者需經(jīng)過FDA批準(zhǔn)的檢測確認(rèn)攜帶活化HER2（ERBB2）突變，且既往接受過全身治療。對(duì)該適應(yīng)癥的持續(xù)批準(zhǔn)可能取決于驗(yàn)證性試驗(yàn)中對(duì)臨床益處的驗(yàn)證和描述。

       基于DESTINY-Gastric01和/或DESTINY-Gastric02試驗(yàn)的結(jié)果，德曲妥珠單抗（6.4mg/kg）在30多個(gè)國家被批準(zhǔn)用于治療接受過以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)治療后進(jìn)展的HER2陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界處腺癌成人患者。

       關(guān)于德曲妥珠單抗臨床研發(fā)計(jì)劃

       評(píng)估T-DXd單藥在多種HER2靶向癌癥中的療效和安全性的全面研發(fā)計(jì)劃正在全球范圍內(nèi)進(jìn)行。聯(lián)合免疫治療等其他抗腫瘤治療的試驗(yàn)也在進(jìn)行中。

       關(guān)于與第一三共的合作

       阿斯利康和第一三共株式會(huì)社（TSE：4568）[簡稱第一三共]分別于2019年3月就德曲妥珠單抗（靶向HER2的ADC藥物）、2020年7月就datopotamab deruxtecan（靶向TROP2的ADC藥物）的共同開發(fā)和商業(yè)化達(dá)成全球合作。日本除外，第一三共在日本保有ADC的獨(dú)家權(quán)利。第一三共負(fù)責(zé)德曲妥珠單抗和datopotamab deruxtecan的制造和供應(yīng)。

       關(guān)于阿斯利康在肺癌領(lǐng)域的研究

       阿斯利康正致力于通過早診早治提高肺癌患者的治愈率，同時(shí)推動(dòng)相關(guān)技術(shù)不斷向前發(fā)展，以改善耐藥患者和晚期患者的治療結(jié)局。通過定義新的治療靶點(diǎn)和評(píng)價(jià)創(chuàng)新療法，阿斯利康致力于實(shí)現(xiàn)將合適的藥物用于能最大化獲益的患者。

       公司豐富的產(chǎn)品組合包括領(lǐng)先的肺癌藥物以及下一階段的創(chuàng)新藥物，包括奧希替尼和吉非替尼；度伐利尤單抗和tremelimumab；與第一三共合作開發(fā)研發(fā)的德曲妥珠單抗和datopotamab deruxtecan；與和黃醫(yī)藥合作開發(fā)的賽沃替尼；以及橫跨各種作用機(jī)制的新藥及其組合的產(chǎn)品管線。

       阿斯利康是全球Lung Ambition Alliance的創(chuàng)始成員，該全球性聯(lián)盟致力于加快創(chuàng)新步伐，并為肺癌患者提供包括治療和治療以外的具有意義的改善措施。

       關(guān)于阿斯利康在腫瘤領(lǐng)域的研究

       阿斯利康正引領(lǐng)著腫瘤領(lǐng)域的一場革命，致力提供多元化的腫瘤治療方案，以科學(xué)探索腫瘤領(lǐng)域的復(fù)雜性，發(fā)現(xiàn)、研發(fā)并向患者提供改變生命的藥物。

       阿斯利康的腫瘤業(yè)務(wù)專注于具有挑戰(zhàn)性的腫瘤疾病，通過持續(xù)不斷的創(chuàng)新，阿斯利康已經(jīng)建立了領(lǐng)先全行業(yè)的多元化產(chǎn)品組合和渠道，持續(xù)推動(dòng)醫(yī)療實(shí)踐變革，改變患者體驗(yàn)。

       阿斯利康的愿景旨在重新定義癌癥治療，以期未來終結(jié)癌癥這一致死之因。

       References

       參考文獻(xiàn)

       1. WHO. International Agency of Cancer Research. Cancer Today. 2020. Available at: https://gco.iarc.fr/today/home. Accessed September 2023.

       2. American Cancer Society. Lung Cancer Survival Rates. Available at: https://www.cancer.org/cancer/lung-cancer/detection-diagnosis-staging/survival-rates.html. Accessed September 2023.

       3. Liu S, et al. Targeting HER2 Aberrations in Non–Small Cell Lung Cancer with Osimertinib. Clin Cancer Res. 2018; 24(11);2594-2604.

       4. Riudavets M, et al. Targeting HER2 in non-small-cell lung cancer (NSCLC): a glimpse of hope® An updated review on therapeutic strategies in NSCLC harbouring HER2 alterations. ESMO Open. 2021; 6(5):100260.

       5. Pillai RN, et al. HER2 mutations in lung adenocarcinomas: A report from the Lung Cancer Mutation Consortium. Cancer. 2017; 123:4099-105.

       6. Offin M, et al. Frequency and Outcomes of Brain Metastases in Patients With HER2-Mutant Lung Cancers. Cancer. 2019; 125:4380-7.

       7. Hechtman, J, et al. The Past, Present, and Future of HER2 (ERBB2) in Cancer: Approaches to Molecular Testing and an Evolving Role in Targeted Therapy. Cancer Cyto. 2019; 127(7):428-431.

       8. Gulilat M, et al. Targeted next generation sequencing as a tool for precision medicine. BMC Medical Genomics. 2019;12(81).

       9. Zhou J, et al. Clinical outcomes of patients with HER2-mutant advanced lung cancer: chemotherapies versus HER2-directed therapies. Ther Adv Med Oncol. 2020; 12.