如今說起宇宙第一大藥企，你會想起誰？

       是靠新冠疫苗重回巔峰的輝瑞，還是靠GLP-1、阿爾茲海默癥登頂?shù)亩Y來？

       一個體量足夠大，一個市值足夠高。

       然而回到上世紀中后葉，當時的制藥霸主還是默沙東。最重要的是，無論是從產(chǎn)品、慈善事業(yè)、產(chǎn)量來說，在美國甚至全球沒有一家藥企，有過像默沙東一樣的聲譽。

       在新藥研發(fā)的世界中，默沙東曾固步自封，因研發(fā)而起，也曾因研發(fā)而落；面對不斷變化的世界，不屑于引進的默沙東，也開始加快步伐買買買。

       這也告訴所有藥企一個稍顯殘酷的事實：所謂“終局”也許并不存在。

       輝煌有時，落寞有時?；乜茨硸|這百年沉浮，其帶給我們的啟示莫過于，驅(qū)動創(chuàng)新藥世界增長的是人們永續(xù)的健康需求，通過終點的“最后一戰(zhàn)”永不落幕。

       / 01 /

       靠篩選法嶄露頭角

       一個人的命運既要靠自己奮斗，也要看歷史的進程。

       早期默沙東的崛起，與戰(zhàn)爭緊密相關(guān)。一戰(zhàn)期間，因為反德情緒高漲被迫與母公司德國默克徹底分家；戰(zhàn)爭雖然殘酷，但也加速了青霉素之類的藥物研發(fā)。二戰(zhàn)期間，包括默沙東在內(nèi)有11家藥廠參與青霉素的研發(fā)，它們篩選了成千上萬的土壤樣本，尋找抗菌劑。

       二戰(zhàn)爆發(fā)之前，盡管當時的美國還處于經(jīng)濟蕭條期，但默沙東的靈魂人物喬治·W·默克在1933年打造了一個實驗室——默克治療研究所，招了很多科學家，決定自己做藥物研究。這讓其成功抓住了制藥業(yè)的黃金時期。

       這一舉動引起了不小的轟動，因為當時的美國藥企都很小，擅長推銷老藥，完全不會研究新藥；在外界眼中，科學家進入藥企的結(jié)局，是誤入歧途、自我毀滅。

       當時，美國藥理學與實驗洽療學協(xié)會甚至不吸收為私人公司工作的成員。而默沙東卻支持自己的研究人員在權(quán)威科學期刊上發(fā)表成果，并與其他學術(shù)機構(gòu)、研究實驗室合作，投入到當時最前沿的研究中——維生素、磺胺類藥劑（一種抗生素的先驅(qū)）、抗生素、類固醇和其他激素。

       在公司的實驗室中，能治療肺結(jié)核的鏈霉素發(fā)現(xiàn)，還首次合成了強大的激素可的松。

       二戰(zhàn)后，美國成了世界制藥工業(yè)的領(lǐng)導，到1940年代末，美國生產(chǎn)世界幾乎一半的藥品，默沙東則是美國制藥屆的領(lǐng)頭羊。

       這個時期的特點是藥企從研究天然物質(zhì)發(fā)現(xiàn)新藥，轉(zhuǎn)向天然物質(zhì)修飾，到合成化學合成全新化合物，從篩選化合物中得到新藥。

       可以說，默沙東把篩選法推上了藥物發(fā)現(xiàn)的王座，其研究人員不是用從世界各地的土壊微生物中分離出來的液體，就是從多年研究實驗建立起來的化學“博物館”中，提取化學物質(zhì)來進行細胞培養(yǎng)。

       藥企們也都開始篩選土樣，試圖采集地球上每一寸土壤，發(fā)現(xiàn)對手錯過的分子，然后申請專利據(jù)說，施貴寶給員工發(fā)樣品瓶，還報銷一半機票來鼓勵他們在度假時給公司采樣。頭孢這一廣譜抗生素，最初就是一位意大利細菌學家在撒丁島上一處排污口發(fā)現(xiàn)的。

       但實際上，這個篩選法本質(zhì)是在碰運氣。而默沙東的微生物學家們卻靠著多年的積累，在發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域一直處于領(lǐng)先地位。

       與此同時，50年代的制藥業(yè)正在發(fā)生著變化：由于藥企紛紛自己制造原材料，默沙東的化學品和合成試劑的客戶源在減少。這導致，1951-1952年，在可的松支持的情況下，默沙東的收入居然下降了。

       這種情況下，默沙東完成了與沙東公司的合并，盡管這在后面給它帶來不小的麻煩，這個合并也終結(jié)了默克家族對默沙東的控制。

       / 02 /

       多元化的迷失與創(chuàng)新浪潮

       “健康人比病人多，我們要給他們做點藥！”

       1965年，默沙東新任CEO亨利·W·加茲登對公司一直追崇的科研不感興趣。在沙東搞銷售出身的亨利，要求實驗室研發(fā)染發(fā)劑、拉直劑，還有幫黑人維持鬈發(fā)的藥。

       當時的美國，企業(yè)為了分散風險、規(guī)避反壟斷法，紛紛開始了跨界并購。9年間，發(fā)生了2.5萬起并購案，有些聯(lián)合大企業(yè)高峰時，有幾百家子公司。最典型的就是通用電氣，1963年的時候，從核能到金融再到娛樂、醫(yī)療，無所不做。

       而隨著抗生素競爭愈發(fā)激烈，亨利決定緊跟時代潮流，帶領(lǐng)默沙東走上多元化之路。生產(chǎn)工農(nóng)業(yè)化學品、制冷設(shè)備、水處理劑、海藻處理劑……表面看，多元化成果誘人，1973年，默沙東銷售額首次超10億美元（1957年銷售額剛剛超過1億美元）。

       但與大部分多元化企業(yè)一樣，這些業(yè)務并沒有貢獻多少利潤。

       默沙東似乎在多元化中迷失了自我，在亨利掌權(quán)的10年里，除了一款帕金森氏病藥物，默沙東幾乎沒有什么像樣的新藥上市。

       當然，這并不代表亨利能夠改變默沙東對研發(fā)的重視。事實上，那幾年默沙東的研發(fā)資金從3200萬美元漲到了1.25億美元，這么多錢砸下去，雖沒能馬上結(jié)出果子，但也為公司攢下了一定的“家底”。

       與此同時，在20世紀60年代中期，科研成了美國政府的首要大事，生物化學又是美國最熱門的科學項目之一，自然會得到強有力的支持。

       當時，推動世界人類健康發(fā)展的一個重大舉措就是國立衛(wèi)生研究院(NIH)的基礎(chǔ)性研究的發(fā)展?？茖W家們開始研究現(xiàn)代科學，比如微生物基因?qū)W，這是在20世紀中期醫(yī)學領(lǐng)域里最 具革命性的三個發(fā)展學科之一。這些科學領(lǐng)域的發(fā)展的其中一個好處是使人們對于病毒以及導致疾病的病原都有了更新更深刻的了解。

       盡管默沙東和整個制藥行業(yè)仍在運用老舊的實驗方法來發(fā)現(xiàn)藥物，但不可否認的是，得益于研究的堅持及高額投入，默沙東趕上了創(chuàng)新藥發(fā)展的第一波浪潮。

       在新任CEO約翰•J賀蘭的主導下，默沙東把戰(zhàn)略核心重新聚焦到制藥。

       營銷方面，他重整了公司的銷售團隊，使其更專業(yè)化，并提醒銷售代表們要說明藥品的副作用；

       研發(fā)方面，雖然他是法務出身，但他深知研發(fā)對于藥企的重要性。1975年，默沙東實驗室?guī)缀醣让绹髮W里的實驗室都要大，一年的研究預算超1.2億美元，員工超過1800名。

       除此之外，他還邀請瓦格洛斯成為默沙東的研發(fā)牽頭人，希望后者能對默沙東的研究方式進行徹底的改革以發(fā)現(xiàn)新藥物。

       管線方面，為了解決產(chǎn)品線單薄的問題，他還推動公司與其他公司合作，引進產(chǎn)品。最典型的是從日本引進了法莫替丁，這是默沙東多年來從外界引進的第一款藥物。

       盡管絕大部分研究人員堅持認為，只有默克實驗室發(fā)現(xiàn)的東西才對默克的發(fā)展有利，但法莫替丁每年為公司創(chuàng)造1億美元的利潤，打破了過去他們“非此地生產(chǎn)”的心態(tài)。

       約翰的戰(zhàn)略非常奏效，默沙東在1981-1985年間銷售額實現(xiàn)穩(wěn)步增長，從26億美元增加到35億美元。

       / 03 /

       另一個默沙東

       瓦格洛斯可以說是喬治.W.默克核心價值觀的繼承者。

       50年代，喬治.W.默克說出了一段所有制藥人都很熟悉的話：

       我們應當永遠銘記，藥物是為人類而生產(chǎn)，不是為追求利潤而制造。只要我們堅守這一信念，利潤必隨之而來。

       科學家出身的瓦格洛斯，帶領(lǐng)默沙東在七八十年代以藥物研發(fā)以高產(chǎn)而出名。

       當時，默沙東的研究突破比其他藥企都多。除了抗生素，它還發(fā)明了一系列全新的疔法、革命性的藥物，在治療膽固醇偏高、高血壓、骨質(zhì)疏松癥、哮喘病方面的藥品方面都是數(shù)一數(shù)二的。

       而當1986年，他成為公司的掌舵者后，對于研發(fā)的重視進一步加強，研發(fā)投入從1987年的5.7億美元增加至1994年的12.3億美元，研發(fā)投入的比例增加到12%左右。

       這推動默沙東更進一步。10年間，默沙東銷售額從41億美元攀升至105億美元，穩(wěn)坐全球制藥企業(yè)第一寶座，公司大多數(shù)聲名大振的熱銷藥也都是在瓦格洛斯的領(lǐng)導下發(fā)明的，比如治療高血壓的依那普利、一代降脂新藥洛伐他汀、骨關(guān)節(jié)炎新藥萬絡(luò)，以及對付艾滋病的佳息患等等。

       最重要的是，他讓默沙東名利雙收。無論是向中國低價轉(zhuǎn)讓乙肝疫苗，還是向非洲捐贈伊維菌素，他的做法都讓默沙東廣受贊譽，傳承著喬治.W.默克的核心價值觀。

       無論是從產(chǎn)品、慈善事業(yè)、產(chǎn)量來說，在美國沒有一個藥企，有過像默沙東一樣的聲譽。

       但默沙東可能不會想到，自己因研發(fā)而起，也因研發(fā)而跌落神探。

       90年代后期，創(chuàng)新的浪潮開始減弱。默沙東與整個制藥業(yè)似乎正面臨著一個越來越艱難的時期。

       默沙東的實驗室勉強支撐著，管線步入瓶頸，核心產(chǎn)品面臨專利懸崖，利潤大幅滑坡，公司也受到政治家、消費者、醫(yī)生、其他公司和保險公司的遣責。沒辦法，人們總是對領(lǐng)頭羊抱有極大的期待。

       面臨這一困境的藥企也不止默沙東。隨著研發(fā)成本和失敗風險的整體飆升，以及創(chuàng)新藥專利懸崖問題，很多制藥巨頭都感到生存的壓力。在這樣的大背景下，新藥研發(fā)模式正在發(fā)生著改變。越來越多藥企通過合作、授權(quán)或者并購來彌補研發(fā)效率低下的問題。

       1996年-2000年間，汽巴-嘉基與山德士、阿斯特拉與捷利康、葛蘭素威康與史克必成、輝瑞與華納蘭伯特先后進行了合并。默沙東“世界第一”的地位正受到巨大挑戰(zhàn)，然而世界在變，默沙東卻選擇以不變應萬變。

       在這個實驗室王國中，默沙東一直自封為其國王。其他的藥企會與競爭者合并，以便能在其產(chǎn)品線中增加新的藥物，但默沙東不會。默沙東獨立研發(fā)，它不需要任何幫助。默沙東要創(chuàng)造發(fā)明，而不光是生產(chǎn)藥品。在2002年年度會議上，時任CEO吉爾馬丁說：“對于我們而言，‘突破’，不是標語，而是我們的目標”。

       就在默沙東尋求突破的同時，醫(yī)藥界的格局早已發(fā)生巨變。

       2000年，合并后的輝瑞和葛蘭素史克藥品銷售額超過了默沙東。而嘗到合并的甜頭后，輝瑞相繼又吃掉了法瑪西亞和惠氏，賽諾菲與安萬特完成了合并，這種情況下默沙東被越甩越遠。2009年，其藥品銷售額只有252億美元，排名跌落到世界第七。

       / 04 /

       新的危與機

       世界依舊在發(fā)生著變化。

       2010年后，全球醫(yī)藥市場增速下滑，很多傳統(tǒng)制藥巨頭的銷售額都出現(xiàn)不同幅度的縮水，默沙東的銷售額也從2011年的480億美元減少至2017年的401億美元。

       而另一邊，安進、百健、再生元等創(chuàng)新型生物制藥公司卻過得異常滋潤。

       遺憾的是，在20世紀末，默沙東遲遲沒有布局生物制品，也沒有通過并購增強自己的管線實力。

       2009年全球經(jīng)濟危機，輝瑞宣布收購惠氏后，默沙東以411億美元收購先靈葆雅。這是當時默沙東建立以來唯一一次大型外部合并。

       期間合并的曲折不足為外人道也，好在埋下了K藥這一彩蛋。雖然收購先靈葆雅后，K藥并不是重點，只是一同打包而來的贈品。直到百時美施貴寶的O藥在早期臨床表現(xiàn)優(yōu)異，默沙東才想起，收購時贈送的K藥。這才有了后續(xù)K藥大賣，成為默沙東王牌的故事。

       2023年上半年，K藥銷售額一舉突破120億美元大關(guān)，且在非小細胞癌適應癥的貢獻下，依舊保持著20%的增長。由此，K藥成為下一任新“藥王”，雖然在GLP-1的虎視眈眈下，寶座并不能坐多久。

       12年前，肯尼斯·福維澤成為默沙東CEO。他上臺后，默沙東提出了擴大產(chǎn)品線的計劃，一是改變“in-house”的研發(fā)策略，與全球1%的生物醫(yī)學研究課題達成合作，包括研究所、大學和其它公司；

       二是加大研發(fā)投入，以K藥為中心，積極開展臨床試驗拓展適應癥，積極開展聯(lián)合用藥試驗，擴大用藥范圍；

       三是融入時代大流，積極投資并購，引進研發(fā)項目。

       2年前，羅伯特·戴維斯接替福維澤成為新任CEO。這兩年間，默沙東沒有停下腳步。雖然K藥以及HPV疫苗等產(chǎn)品讓其腰桿逐漸硬起來，但要想重回巔峰，這還遠遠不夠。

       去年，默沙東的研發(fā)投入135億美元，今年上半年則增至176億美元。目前，其研發(fā)進展中依然一大半都還是圍繞K藥的各種擴適應癥和聯(lián)用方案；而為了應對即將到來的專利懸崖，默沙東正加快步伐引進產(chǎn)品，幾乎每年都斥資百億美元買買買，加大腫瘤、心血管以及自免領(lǐng)域的布局拓展。

       新的變化每天都在發(fā)生。回看默沙東這百年沉浮，其無疑是成功的，新的希望永遠在等待著它，但挑戰(zhàn)也持續(xù)存在。