創(chuàng)新型制劑—吸入制劑過敏性評價原則和方法，需關注的要點有哪些？

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作者：滴水司南來源：智藥公會

2023-11-03

2023年9月1日，全國團體信息平臺發(fā)布了由上海市毒理學會組織起草的《藥物吸入過敏性試驗指南》（T/SHSOT 0072023）團體標準。

《藥物吸入過敏性試驗指南》

2023年9月1日，全國團體信息平臺發(fā)布了由上海市毒理學會組織起草的《藥物吸入過敏性試驗指南》（T/SHSOT 007—2023）團體標準，該標準2023年10月01日起實施。此《藥物吸入過敏性試驗指南》團體標準適用于經吸入途徑給藥的化學藥物、中藥及天然藥物等。該指南實施后將成為國內第一個具備操作性強、指導性強的針對藥物吸入過敏性評價的指南，能為吸入制劑安全性評價提供基本的技術指導，推動我國自主品牌吸入制劑的發(fā)展，滿足人們用藥需求，保障公眾健康，彌補了國內藥物吸入過敏性試驗領域的空白，為科研人員提供了更多的靈活性和參考依據，從而推動技術的進步和創(chuàng)新。

一、創(chuàng)新型制劑—吸入制劑知多少？

吸入制劑作為一種工藝相對復雜的制劑形式，吸入制劑，系指原料藥物溶解或分散于適宜介質中，以氣溶膠或蒸氣形式遞送至肺部發(fā)揮局部或全身作用的液體或固體制劑，具有藥物起效快、用藥量少、局部藥物濃度高而全身不良反應少等優(yōu)點。2020年版《中國藥典》將吸入制劑劃分為氣霧劑、吸入粉霧劑、吸入噴霧劑、吸入液體制劑和可轉變蒸汽的制劑等，中國藥典常用吸入制劑分類如下圖：

中國藥典常用吸入制劑分類

二、《藥物吸入過敏性試驗指南》標準信息

項目	內容
標準號	T/SHSOT 007—2023
中文名稱	藥物吸入過敏性試驗指南
英文名稱	Guideline for the inhalation anaphylaxis testing of drugs
發(fā)布日期	2023年09月01日上海市毒理學會發(fā)布公告 2023年10月27日全國團體信息平臺發(fā)布
實施日期	2023年10月01日

三、《藥物吸入過敏性試驗指南》起草單位、起草人和主要技術內容

項目	內容
起草單位	上海市食品藥品檢驗研究院、益諾思生物技術南通有限公司、浙江大學藥物安全評價研究中心、浙江省食品藥品檢驗研究院、昭衍（蘇州）新藥研究中心有限公司、上海市疾病預防控制中心、上海梅理實驗科技有限公司、諦思藹（上海）貿易有限公司、譜尼測試集團上海有限公司、上海優(yōu)萃生物科技有限公司、廣州市華代生物科技有限公司。
起草人	唐黎明、盛云華、谷舒怡、航艾、胡玥、高楠熊、楊曉春、劉璐、曹瑾、繆文彬、邵乃敏、王宇、張海飛、馮震、孫杰、覃勇長、董新威、匡榮、洪新宇、嚴佳捷、平麗、程樹軍、季曉謖、唐瑋鍵、暢俊壯。
主要技術內容	本指南適用于化學藥物、中藥、天然藥物中經霧化吸入途徑的制劑。本指南規(guī)定了豚鼠吸入主動全身過敏性試驗（ASA）的范圍、規(guī)范性引用文件、術語和定義、符號和縮略語、試驗基本原則、試驗方法、試驗數據和報告。
本文件首批執(zhí)行單位	上海市食品藥品檢驗研究院、益諾思生物技術南通有限公司、浙江大學藥物安全評價研究中心、浙江省食品藥品檢驗研究院、昭衍（蘇州）新藥研究中心有限公司、上海市疾病預防控制中心、上海梅理實驗科技有限公司、DSI、譜尼檢測、上海優(yōu)萃生物科技有限公司

四、吸入制劑過敏性評價原則和方法亮點內容搶先看

吸入療法被世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦為哮喘、COPD等呼吸道疾病的首選療法。吸入制劑市場需求量大，應用前景廣闊，研究熱點備受國內外關注。但是吸入毒性評價具有特殊要求，難度大，面臨諸多挑戰(zhàn)，相比口服、靜脈注射等常規(guī)給藥方式其評價難度大大提高。吸入過敏性評價指導原則國內暫無，國外吸入指導原則對吸入急性毒性和重復給藥毒性有相應的技術指導文件，但未見吸入過敏性試驗技術指導原則。吸入新藥的開發(fā)，迫切需要統(tǒng)一的規(guī)范指導行業(yè)發(fā)展。建立吸入過敏性試驗技術標準，力求使吸入制劑評價過程中需要關注的關鍵問題達成共識，旨在為吸入制劑安全性評價研究過程提供基本的技術指導，研究開發(fā)出優(yōu)質的呼吸系統(tǒng)仿制藥和新藥，滿足臨床用藥需求，促進和指導行業(yè)發(fā)展。本標準的建設意義重大而深遠。吸入過敏性評價的原則和方法，分為實驗動物、暴露方式、暴露參數、暴露頻率及周期、暴露條件的監(jiān)測、指標觀察或檢測、結果分析及評價七個部分，介紹如下：

1. 實驗動物

(1) 動物倫理

遵守國家實驗動物相關法律法規(guī)和標準，包括但不局限于《實驗動物管理條例》、GB/T 42011—2022以及GB/T 35892—2018的要求。實驗動物的使用應符合實驗動物福利倫理原則，并通過實驗動物管理和使用委員會的審查。

(2) 實驗動物種屬、體重、數量

動物應符合GB/T 34791—2017中對相應等級的要求，并具有實驗動物質量合格證。通常選用豚鼠，雌雄各半，雌性未孕，體重300g～400g。通常設立陰性和/或陽性對照組及受試物組，每組動物數至少6只。必要時設立輔料/溶媒對照組。

(3) 飼養(yǎng)環(huán)境

1) 實驗動物和動物試驗的環(huán)境設施應符合GB 14925—2010的相應規(guī)定。動物房溫度應維持在20℃~26℃，相對濕度在40%～70%。

2) 動物常規(guī)飼料喂養(yǎng)，自由飲水。飼料各項指標均應符合GB 14924.3—2010、GB/T 14924.2—2001的相應規(guī)定。水質應符合GB 5749—2022的相應規(guī)定。

3) 動物應分性別飼養(yǎng)，每籠內的動物數量不應影響對每只動物的觀察。

(4) 試驗前動物準備

試驗開始前動物飼養(yǎng)觀察至少3日以適應試驗環(huán)境。試驗前將動物隨機分組并編號。

2. 暴露方式

根據受試物的特點并且盡可能滿足一定暴露量的原則，選擇合適的吸入暴露方式，口鼻暴露或全身暴露，盡量減少動物可能承受的痛苦，利于實驗人員觀察動物癥狀。暴露方式根據受試物的特點盡可能滿足達到一定暴露量的原則，采用利于實驗人員觀察動物癥狀的方式選擇合適的吸入暴露方式。吸入過敏性評價中致敏和激發(fā)采用相同的暴露方式。

3. 暴露參數

暴露參數主要對氣溶膠發(fā)生、氣溶膠濃度測定、氣溶膠粒徑測定和吸入劑量進行了說明。介紹受試物的分類及其發(fā)生，氣溶膠濃度的表達及分析方法的選擇，氣溶膠粒徑及測定方法，吸入劑量的表達和吸入過敏性評價中高、低劑量設置的方法。

4. 暴露頻率及周期

暴露頻率及周期主要對吸入過敏性評價的吸入暴露頻率和吸入暴露周期進行說明。吸入過敏性評價的給藥頻次和周期，基于吸入暴露給藥方式，遵循藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術指導原則中過敏性試驗的相關要求。通常采用吸入暴露的方法，隔日一次，共3次。末次致敏后第14日、21日，分別吸入激發(fā)。

5. 暴露條件的監(jiān)測

暴露條件的監(jiān)測主要遵循OECD413：Subchronic Inhalation Toxicity:90-Day Study對氣溶膠濃度監(jiān)測、氣溶膠粒徑監(jiān)測、暴露裝置內氣流、暴露系統(tǒng)內環(huán)境監(jiān)測的相關要求，根據吸入過敏性評價的特殊性，對上述特征參數如氣溶膠濃度范圍的界定，粒徑測定方法和頻次，環(huán)境暴露參數溫度，濕度，氧氣，二氧化碳監(jiān)測頻次，氣體流量監(jiān)測進行了優(yōu)化，結合新藥過敏性評價綜合制定暴露條件各項參數的監(jiān)測頻次。如暴露系統(tǒng)內環(huán)境監(jiān)測參數：口鼻暴露和全身暴露系統(tǒng)都需監(jiān)測記錄動物呼吸區(qū)的環(huán)境參數，在暴露過程中盡可能連續(xù)監(jiān)測或每小時監(jiān)測記錄1次。染毒柜內溫度維持在22℃±3℃，理想的相對濕度一般在30%～70%。氧氣的濃度至少為19%，二氧化碳的濃度不超過1%。

6. 指標觀察或檢測

指標觀察或檢測主要遵循藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術指導原則中過敏性試驗過敏反應癥狀和全身致敏性評價標準來判定受試物的吸入過敏性。包括但不限于體重觀察、籠外觀察、死亡或瀕死動物、過敏癥狀觀察。

7. 結果分析及評價

對動物的全身致敏性反應進行評價。每組試驗結果均按下表判斷受試物的致敏程度，計算每組過敏反應發(fā)生率。過敏反應發(fā)生率（%）=發(fā)生過敏反應動物數÷每組動物數×100%。全身致敏性評價標準見下表：

全身致敏性評價標準