近日，諾華開發(fā)的一年只需打2針的超長效降脂藥英克司蘭鈉注射液（Inclisiran）在國內(nèi)多地陸續(xù)開打，北京、上海、江蘇、武漢等多地已開出首張?zhí)幏?，每針價格為9988元！

       心血管疾病（CVD）是全球第一大致死疾病，與此同時，CVD也影響著中國約3.3億患病人群[1]。CVD的危險因素包括血脂異常、吸煙和肥胖等。低密度脂蛋白膽固醇升高是心臟病的一個重要的可改變危險因素。Inclisiran是同類始創(chuàng)的小干擾RNA (siRNA) 療法，可降低雜合子家族性高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化性心血管疾病 (ASCVD) 患者的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。ASCVD患者的動脈內(nèi)壁會形成由LDL-C組成的斑塊，這會增加中風和心臟病發(fā)作的風險。

       Inclisiran還可以降低促進動脈粥樣硬化的其他脂蛋白的水平，例如脂蛋白 (a)、脫輔基蛋白B (apo B)、非高密度脂蛋白膽固醇 (非HDL-C)。該藥物的半衰期為5至10小時，給藥后4小時出現(xiàn)該藥物的峰值血清血漿水平。該藥物迅速被肝細胞吸收，給藥后1或2天在血漿中無法檢測到。

       Inclisiran可阻止前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶-kexin 9型(PCSK9) 蛋白的合成。PCSK9在肝細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中產(chǎn)生，這種蛋白質(zhì)在調(diào)節(jié)血漿膽固醇水平方面發(fā)揮著重要作用。Inclisiran可以用于一線治療（如依折麥布和他汀類藥物）無法降低膽固醇的患者。當肝 臟產(chǎn)生更多PCSK9時，他汀類藥物和依折麥布無法降低膽固醇。

       PART.

       01

       降脂作用機制

       肝細胞表面的低密度脂蛋白受體(LDL受體)與低密度脂蛋白膽固醇結(jié)合，使得低密度脂蛋白膽固醇被內(nèi)化到細胞中。低密度脂蛋白膽固醇在肝細胞內(nèi)被分解，LDL受體也與PCSK9結(jié)合、內(nèi)化到細胞中，并最終被破壞。因此，細胞表面不會有很多LDL受體與LDL膽固醇結(jié)合。

       他汀類藥物通過抑制HMG-CoA還原酶，來減少膽固醇的產(chǎn)生。PCSK9抑制劑（例如 Alirocumab和Evolocumab）是通過與PCSK9結(jié)合來降低膽固醇的單克隆抗體。Alirocumab是由賽諾菲和再生元制藥開發(fā)；Evolocumab由安進開發(fā)；托萊西單抗是信達生物開發(fā)的另一種單克隆抗體。PCSK9抑制劑與PCSK9的結(jié)合，可阻止該蛋白與LDL受體結(jié)合。因此，細胞表面有足夠的低密度脂蛋白受體來清除低密度脂蛋白膽固醇。

       而Inclisiran采用另一種方法來阻止PCSK9與LDL受體的結(jié)合。這種藥物可以沉默編碼特定蛋白質(zhì)的mRNA[2]。結(jié)果，PCSK9長期下降并上調(diào)肝細胞表面的LDL受體。

       siRNA可以靶向并抑制某些基因的表達。在該藥物中，雙鏈siRNA附著在三觸角型N-乙酰半乳糖胺碳水化合物(GalNAc) 上，使藥物能夠被肝細胞吸收。GalNAc與肝細胞上的去唾液酸糖蛋白受體(AGPRS) 結(jié)合，將siRNA特異性遞送至這些細胞。被肝細胞攝取后，siRNA解卷并分離成引導鏈和過客鏈。過客鏈被降解，而引導鏈與RNA 誘導的沉默復合物(RISC) 結(jié)合。然后引導鏈與PCSK9 mRNA配對并結(jié)合，RISC的AGO蛋白(argonaute proteins)降解mRNA。通過這種方式，inclisiran有效地沉默PCSK9 mRNA。即使在切割PCSK9 mRNA后，siRNA inclisiran復合物仍能長時間保持活性并顯示出長期功效。

       PART.

       02

       全球獲批及使用情況概述

       該藥物的給藥方案是初始劑量，三個月再注射一次，此后每六個月注射一次（0、3個月、后每6個月）。FDA于2021年批準了inclisiran的使用。它還擴大了該藥物的適應癥，允許沒有CVD病史的高LDL患者接受該藥物治療。該藥于2020年在歐盟獲批用于治療混合性血脂異常和原發(fā)性高膽固醇血癥患者[3]。

       NMPA也于今年8月批準了Inclisiran。Inclisiran由Alnylam Pharmaceuticals發(fā)現(xiàn)，并由諾華(Novartis)收購The Medicines Company（該公司從Alnylam Pharmaceuticals購買了許可權(quán)）后開發(fā)。Inclisiran以每支1.5 毫升預裝注射器出售，含284毫克藥物，在中國價格為9,988元/針[4]。

       PCSK9抑制劑也已在中國獲批使用。NMPA于2018年批準了首 個PCSK9抑制劑evolocumab用于ASCVD患者。ASCVD患者可以將該藥與他汀類藥物和其他降脂藥物聯(lián)合使用，以降低腦卒中、心肌梗死和冠狀動脈血運重建的風險。NMPA于2020年批準alirocumab，于今年8月批準托萊西單抗用于原發(fā)性高脂血癥和混合性血脂異?；颊?。

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       PART.

       03

       有效性與安全性分析

       該藥物在多項臨床試驗中，有效降低了患者的低密度脂蛋白膽固醇水平。在III期臨床試驗ORION-9中，482名雜合子家族性高膽固醇血癥患者接受了300mg inclisiran或安慰劑[5]。在第1、90、270和450天給患者皮下注射inclisiran或安慰劑。在第510天，接受inclisiran的患者LDL膽固醇水平降低了39.7%。接受安慰劑的患者LDL 膽固醇水平增加了8.2%。

       在另一項III期臨床試驗ORION-10中，1561名ASCVD患者被隨機分配接受284mg inclisiran或安慰劑治療。這些患者的LDL膽固醇水平等于或高于70毫克/分升。Inclisiran或安慰劑皮下注射初始劑量，三個月時再注射一次，此后每年兩次。第510天時，接受inclisiran治療的患者LDL膽固醇水平下降了51.3%，接受安慰劑的患者則上升了1.0%[6]。

       在III期臨床試驗ORION-11中，1617名ASCVD、家族性高膽固醇血癥和2型糖尿病患者以及患有高風險心血管事件的患者，被隨機分配接受284mg inclisiran或安慰劑。這些患者的LDL膽固醇水平等于或高于100毫克/分升。藥物或安慰劑給予初始劑量，三個月后給予另一劑，此后每年兩次。在ORION-11試驗中，第510天時，接受inclisiran治療的患者LDL膽固醇水平下降了45.8%，接受安慰劑的患者則上升了 4.0%。

       ORION-8是三項III期試驗（ORION-11、ORION-10和ORION-9）和一項II期試驗（ORION-3）的開放標簽擴展，其研究結(jié)果已在2023年歐洲心臟病學會年會（ESC 2023）上發(fā)表。在這些臨床試驗中，ASCVD患者或有心血管疾病風險的患者每年接受兩次inclisiran，持續(xù)三年。當對患者進行長達三年的隨訪時，78.4%的患者達到了LDL-C目標[7]。Inclisiran還將LDL-C水平降低了49.4%。

       Inclisiran僅引起輕微的注射部位不良反應，例如疼痛、皮疹和紅斑。在II期臨床試驗ORION-1的安全性分析中，該藥物沒有改變血小板計數(shù)、白細胞介素6（IL-6）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）等炎癥標志物的水平[8]。該藥物也不會誘導抗藥物抗體（ADA）。Inclisiran已被安全地用于腎功能不全患者[9]。在ORION-7 I期研究中，Inclisiran降低了腎功能正?；颊吆湍I功能不全患者的低密度脂蛋白膽固醇水平。無論是腎功能正常的患者還是腎功能不全的患者，給藥后48小時血漿中均未檢測到該藥物。

       PART.

       04

       劍指降脂市場

       銷售額或?qū)⒊絇CSK9抑制劑？

       諾華公司于2019年斥資97億美元收購了The Medicines Company。該公司認為這種藥物可以改變家族性高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化性心臟病的治療方法。據(jù)估計，諾華公司的峰值銷售額必須達到22億美元才能實現(xiàn)盈虧平衡[10]。GlobalData估計inclisiran到2029年將產(chǎn)生超過29億美元的銷售額[11]。Globaldata認為Inclisiran的銷量可能超過evolocumab和alirocumab[12]。這種藥物每年由醫(yī)療保健專業(yè)人員注射兩次；PCSK9抑制劑則由患者自己每兩到四個星期注射一次。

       諾華公司在心血管領(lǐng)域擁有豐富的經(jīng)驗，開發(fā)了有效的心力衰竭藥物Entresto。一直在使用諾華心臟藥物的美國心血管專家會更傾向于使用這種藥物。該藥物的年費用為6,500美元，高于PCSK9抑制劑。當Alirocumab和Evolocumab首次在美國上市時，其年成本分別為14,600美元和14,100 美元[12]。2018年，這兩種藥物的年費用均降至6000美元以下。

       Inclisiran也沒有長期的安全記錄。尚未證明該藥物的心血管結(jié)局明顯優(yōu)于PCSK9抑制劑。目前正在進行ORION-4研究，以評估該藥物對心血管結(jié)局的影響。該研究結(jié)果很可能將于2024年發(fā)布。

       PART.

       05

       小結(jié)

       總之，心血管疾病是一大健康威脅，影響著大量中國成年人。低密度脂蛋白膽固醇水平高的人中風和心臟病的風險很高。Inclisiran作為一種新型長效藥物，可降低家族性高膽固醇血癥和混合性血脂異?；颊叩腖DL-C水平，長效制劑可以有效提高患者的可及性，為患者帶來更便捷的治療方案。