進入創(chuàng)新藥時代，PD-1L1產(chǎn)品正在成為各大藥企的標配，如果彈藥庫里沒有一款PD-1L1產(chǎn)品，出門都不好意思和同行說自己是創(chuàng)新型企業(yè)。因此我們看到，正大天晴拿下康方生物PD-1派安普利單抗商業(yè)化權益之后，又加碼自己的PD-L1單抗TQB2450研發(fā)；康寧杰瑞、先聲藥業(yè)、思路迪三家藥企共同擁有PD-L1恩沃利單抗權益等。

       而今，又一個鮮活的例子產(chǎn)生，三生制藥通過“鈔能力”也拿下了一款PD-1。

       成色如何？

       近日，三生制藥發(fā)布公告稱，已與基石藥業(yè)簽署抗PD-1單抗Nofazinlimab(CS1003）的許可協(xié)議和生產(chǎn)技術轉移協(xié)議，三生制藥將獲得該藥在大陸地區(qū)包含開發(fā)、注冊、生產(chǎn)和商業(yè)化在內(nèi)的獨家權益，代價為6000萬元人民幣作為首付款、上限達近億元人民幣的研發(fā)及注冊里程碑付款，以及商業(yè)化階段的銷售里程碑付款和梯度銷售分成。

       據(jù)悉，Nofazinlimab是一款PD-1抗體，多項研究成果也已在國際學術會議以及知名期刊上公布。其中，Nofazinlimab聯(lián)合侖伐替尼一線治療不可切除的中國晚期肝細胞癌患者的Ib期研究（CS1003-102-1b）數(shù)據(jù)顯示，一線治療不可切除晚期肝細胞癌患者客觀緩解率（ORR）達到45%；中位無進展生存期（PFS）為10.4個月。

       而最近，關于國內(nèi)PD-1進展的動態(tài)異常頻繁。

       先是10月17日，恒瑞醫(yī)藥宣布將PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗聯(lián)合療法治療肝癌適應癥有償許可給美國Elevar Therapeutics公司，獲得最高6億美元的銷售里程碑款，另有實際年凈銷售額20.5%的銷售提成；再是10月30日，君實生物的特瑞普利單抗出海取得突破，成為首 款登陸美國市場的國產(chǎn)PD-1，可喜可賀。

       在先行者紛紛跳出國內(nèi)“內(nèi)卷”競爭的情況下，基石藥業(yè)選擇與國內(nèi)藥企合作，繼續(xù)跳入“卷坑”中，實屬令人費解。

       或許其中一個原因，可能是被出海的難度嚇到了。

       就在2022年11月，EQRx公司表示，將不再尋求舒格利單抗治療轉移非小細胞肺癌在美國獲批上市，計劃今后停止在美國對舒格利單抗+化療治療IV期非小細胞肺癌適應癥的臨床開發(fā)工作。此前，EQRx斥資1.5億美元預付款、11.525億美元里程碑付款獲得基石藥業(yè)PD-L1抗體、PD-1抗體的非大中華區(qū)全球權益。

       當然，這筆交易終止主要原因在于EQRx。

       在今年5月EQRx發(fā)布退回PD-L1抗體、PD-1抗體權益公告的同時，還宣布對公司進行重組，研發(fā)管線削減至1個，并解雇了將近60%的員工。由于經(jīng)營不善，EQRx最終于今年8月被賣身于Revolution Medicines公司。

       盡管如此，在君實生物特瑞普利單抗成功登陸美國市場以前，國產(chǎn)PD-1屢遭退貨卻是不爭的事實。

       2022年7月和10月，諾華分別宣布放棄準備為百濟神州的替雷利珠單抗作為非小細胞肺癌單一療法和鼻咽癌一線療法提交美國FDA上市計劃。

       更早之前的2022年2月，信達生物披露信迪利單抗出海受挫的消息，美國FDA腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC）以14：1的投票結果要求信達生物補充額外的臨床試驗。一個月后，信達生物收到了FDA的完整回復函，被拒理由正為“基于中國開展的臨床Ⅲ期試驗數(shù)據(jù)，無法批準在美上市”。信達生物與禮來關于信迪利單抗的合作也就此終止。

       難道是前途未卜令基石藥業(yè)心有不足，才促成了基石藥業(yè)與三生制藥的這筆交易。并且如果單純從交易金額看，基石藥業(yè)的這筆License-out似乎有些“賤賣”了。畢竟根據(jù)協(xié)議約定，基石藥業(yè)還將負責繼續(xù)完成Nofazinlimab正在進行的聯(lián)合侖伐替尼一線治療不可切除或晚期肝細胞癌的全球關鍵III期臨床研究。

       而作為“撿漏”的合作另一方，三生制藥或許將憑這款PD-1完善其宏偉拼圖。

       完善拼圖，野心盡顯

       從體量上看，三生制藥已經(jīng)是妥妥的中型藥企。

       根據(jù)半年報顯示，2023年上半年，三生制藥總營收37.84億元，同比增長22.3%；歸母凈利潤11.91億元，同比增長20.1%。強勁的增長主要得益于核心產(chǎn)品特比澳、益賽普及蔓迪。

       核心產(chǎn)品特比澳是全球唯一商業(yè)化的rhTPO產(chǎn)品，目前的適應癥有兩種：治療化療引起的血小板減少癥（CIT）及免疫性血小板減少癥（ITP）。《中國臨床腫瘤學會腫瘤治療所致血小板減少癥診療（CTIT）指南（2022年版）》中將rhTPO列為最 高級別推薦的治療選擇。

       以銷售額計，特比澳在國內(nèi)市場份額達到64.6%。2023年上半年特比澳為三生制藥帶來20.19億元收入，同比增長28.2%，可謂妥妥的“現(xiàn)金奶牛”。

       促紅素“雙雄”益比奧和賽博爾占據(jù)中國內(nèi)地rhEPO市場10000 IU劑量的大部分市場份額，達42.9%，上半年合計收入4.63億元。其中，益比奧自2002年起一直在國內(nèi)rhEPO市場占據(jù)優(yōu)越主導地位。

       子公司三生國健手上的益賽普（TNF-α抑制劑）和賽普?。ㄒ聊嵬讍慰梗┖嫌嫗槿扑帋?.13億元收入，且這兩款產(chǎn)品增長均非?？捎^，分別增長25%和60.4%。

       脫發(fā)領域銷售額占比進一步增加，從去年同期的3.74億元增長了35.6%至5.08億元，占總營收的13.4%。主要貢獻產(chǎn)品為蔓迪（米諾地爾酊），該產(chǎn)品是全球唯一獲美國FDA及國家藥監(jiān)局批準上市的用于治療男女脫發(fā)的外用非處方藥物，在諸多指南中都被列為最高推薦等級。

       從現(xiàn)有產(chǎn)品看，三生制藥有著極其寬厚的護城河，核心產(chǎn)品特比澳仍為獨家擁有，且銷售額依然還保持著增長，作為支撐經(jīng)營支柱，三生制藥在短期內(nèi)基本無后顧之憂。

       但問題不是沒有，那就是產(chǎn)品太“老”了。

       益比奧1998年就已上市，蔓迪2001年面世，益賽普2005年獲批，特比澳于2006年推出，在感嘆三生制藥這些當家產(chǎn)品生命周期之長的同時，也應意識到在長達十幾年的時間里，三生制藥都在“躺賺”，進取心并不那么強。

       進入創(chuàng)新藥時代，或許是危機感來襲，三生制藥才開始奮起直追。

       截至目前，三生制藥已開啟研發(fā)在研產(chǎn)品達30項，其中25項為創(chuàng)新藥。30項在研產(chǎn)品中，14項為抗體，6項為其他生物制品及10項為小分子藥物；按疾病分類，其中10項為血液/腫瘤科在研產(chǎn)品，13項為自身免疫疾病，5項腎科以及2項皮膚科在研產(chǎn)品；按臨床進展分類，有10項處于上市申請或臨床III期階段，7個臨床II期，5個臨床申請或I期以及3個臨床前產(chǎn)品。

       三生制藥的主要在研產(chǎn)品包括1%濃度克拉考特酮乳膏劑（WS204）、SSS06（第二代rhEPO產(chǎn)品）、608（IL-17A）、601A（VEGF抗體）、613（IL-1?抗體）、RD-01（聚乙二醇化長效rhEPO）、611（IL4Rα抗體）、610（IL-5抗體）、SSS07（TNF-α抗體）及pegsiticase（聚乙二醇化重組尿酸酶）等。

       從三生制藥的這條研發(fā)管線中我們看到，在一眾琳瑯滿目的項目之中，確實缺少了PD-1L1這樣的產(chǎn)品。PD-1L1對于Biotech的重要性也就不言而喻，不僅可以單獨用于治療一系列腫瘤，更重要的是與管線內(nèi)的其他產(chǎn)品形成捆綁的聯(lián)用方案，起到1+1>2的作用。

       如果沒有一款屬于自己的PD-1L1產(chǎn)品，在未來的競爭中，將處于十分被動的位置。因此，三生制藥的這次License-in交易，可以視作為補短板的操作，十分具有戰(zhàn)略意義。

       合縱連橫

       事實上，在近年的BD交易中，在驚嘆于跨國大藥企動輒數(shù)十上百億美元對國內(nèi)Biotech的掃貨行動之外，越來越多的國內(nèi)藥企之間也正在發(fā)生合作。

       引進方通常是傳統(tǒng)藥企，授權方則是一眾Biotech。

       頭部傳統(tǒng)藥企有兩個巨大的優(yōu)勢：有錢、有龐大的銷售團隊。

       充足的現(xiàn)金自不必說，那是仿制藥時代的遺產(chǎn)。龐大的銷售團隊是更為關鍵的優(yōu)勢，小型Biotech只能借助這些頭部藥企成千上萬名銷售代表才能把藥賣好。其實這在國外早已經(jīng)是成熟的商業(yè)模式，海外醫(yī)藥市場分工相對明確，眾多的Biotech主要負責研發(fā)，Big Pharma則負責后端的臨床和商業(yè)化。優(yōu)勢互補、合作共贏必定是未來頭部傳統(tǒng)藥企們堅定選擇的一條發(fā)展道路。另外，國內(nèi)藥企之間的BD交易，也正是實現(xiàn)國內(nèi)國際雙循環(huán)的一個重要實踐。

       以BD交易積極分子石藥集團為例，石藥集團的引進策略上并不迷信于“外來的和尚會念經(jīng)”，而是選擇堅定地看好國內(nèi)Biotech。

       自2021年起，石藥集團與國內(nèi)Biotech的幾個BD交易，都非常出彩。

       2021年3月，石藥集團宣布以2億元入股的方式獲得上海倍而達旗下第三代不可逆EGFR-TKI（BPI-7711）的商業(yè)化權益；同月，引進康諾亞IL-4Rα單抗CM310；2021年8月，引進康寧杰瑞HER2雙抗KN026在乳腺癌及胃癌領域的獨家開發(fā)及商業(yè)化授權；2021年11月，引進康諾亞旗下的創(chuàng)新藥物CM326在幾個呼吸系統(tǒng)疾病上的獨家授權開發(fā)及商業(yè)化權益。

       2022年10月，石藥集團與和鉑醫(yī)藥簽訂獨家授權協(xié)議，獲得巴托利單抗（HBM9161）的開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化權益。該產(chǎn)品用于治療重癥肌無力（MG）的Ⅲ期臨床試驗已取得積極結果，達到主要研究終點及關鍵次要研究終點。

       在轉型創(chuàng)新過程中，石藥集團相對晚于恒瑞醫(yī)藥，但是通過超前的BD眼光，拿下一個又一個優(yōu)秀的在研項目，使得石藥集團極有可能在未來的競爭中與恒瑞醫(yī)藥一爭高下。

       或許這就是BD交易的意義所在。

       結語

       今年是三生制藥成立的第30個年頭，靠著一些獨家產(chǎn)品笑傲江湖數(shù)十年，未逢敵手。但今時不同往日，強如恒瑞醫(yī)藥都步履蹣跚，無論是什么樣的藥企都應該把“創(chuàng)新”二字刻在自己的發(fā)展基因里。展望三生制藥未來的研發(fā)方向，一方面將繼續(xù)聚焦腎科、自身免疫、血液、腫瘤及毛發(fā)皮膚等優(yōu)勢領域，另一方面正在補齊短板，自主研發(fā)和對外合作雙軌并行，或許跨越式發(fā)展指日可待。