10月31日，恒瑞醫(yī)藥創(chuàng)新藥吡 咯替尼（艾瑞妮®）或安慰劑聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽作為HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的一線(xiàn)治療研究（PHILA）正式在線(xiàn)發(fā)表于國(guó)際四大頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊之一——《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》（BritishMedicalJournal，簡(jiǎn)稱(chēng)BMJ；影響因子：105.7）[1]。該研究由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院徐兵河院士牽頭開(kāi)展，這是乳腺癌領(lǐng)域中國(guó)自主研發(fā)藥物臨床研究刊登的影響因子最高的國(guó)際期刊。

       該研究結(jié)果顯示，吡 咯替尼聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽一線(xiàn)治療HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者具有顯著的PFS獲益和可控的安全性，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）達(dá)24.3個(gè)月[1]，突破兩年的中位無(wú)進(jìn)展生存期。

       正是基于該研究的出色成果，今年4月，國(guó)家藥監(jiān)局（NMPA)批準(zhǔn)吡 咯替尼與曲妥珠單抗和多西他賽聯(lián)合用于HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌一線(xiàn)治療，這是吡 咯替尼在中國(guó)獲批的第三個(gè)適應(yīng)癥，也是中國(guó)首 個(gè)獲批的受體酪氨酸激酶抑制劑（TKI）聯(lián)合大分子抗體藥物用于治療晚期乳腺癌的雙靶組合，為此類(lèi)患者帶來(lái)用藥新選擇。

       中位無(wú)進(jìn)展生存期突破2年

       吡 咯替尼為HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者

       帶來(lái)顯著生存獲益

       PHILA研究是由徐兵河院士牽頭開(kāi)展的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照、多中心的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，全國(guó)40家中心共同參與，共入組590例受試者，旨在評(píng)估吡 咯替尼+曲妥珠單抗+多西他賽（PyHT）方案對(duì)比安慰劑聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽一線(xiàn)治療HER2陽(yáng)性復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效和安全性。研究結(jié)果于2022年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO)年會(huì)（LBA19）首次亮相[2]。

       在總?cè)巳褐?，研究者（INV）評(píng)估的中位PFS長(zhǎng)達(dá)24.3個(gè)月，相比對(duì)照組的10.4個(gè)月，顯著延長(zhǎng)超過(guò)一倍（HR=0.41，95%CI0.32-0.53；P<0.0001），降低疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)59%。獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（IRC）評(píng)估的中位PFS，PyHT組長(zhǎng)達(dá)33.0個(gè)月，而對(duì)照組僅為10.4個(gè)月（HR=0.35，95%CI0.27-0.46）。PyHT方案突破兩年的中位PFS令人鼓舞，這也是目前公布的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌III期臨床研究一線(xiàn)治療中的最長(zhǎng)PFS中位值。

       此外，PHILA研究納入了大約15%的曲妥珠單抗經(jīng)治患者，亞組分析表明，無(wú)論是否曲妥珠單抗經(jīng)治，PyHT組相比對(duì)照組都有顯著PFS獲益，其中經(jīng)治患者：NRvs9.3個(gè)月（HR=0.23,95%CI0.12-0.46）；未經(jīng)治患者：21.9個(gè)月vs10.4個(gè)月（HR=0.45,95%CI0.34-0.59）。而既往CLEOPATRA研究[3]顯示，曲妥珠單抗未經(jīng)治患者相比經(jīng)治患者的PFS獲益更大，這提示對(duì)于已對(duì)單克隆抗體產(chǎn)生耐藥性的患者，后續(xù)小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療可獲得比繼續(xù)接受單克隆抗體治療更好的療效。在曲妥珠單抗（新）輔助治療廣泛應(yīng)用的當(dāng)下，PyHT方案有望更大程度解決既往抗HER2治療耐藥問(wèn)題，為HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者提供新的一線(xiàn)治療選擇。

       PHILA研究中289例患者（49%）既往未接受過(guò)（新）輔助全身治療（其中大約93%的患者為新發(fā)IV期），PyHT組中位PFS達(dá)到19.5個(gè)月（對(duì)照組中位PFS為10.3個(gè)月）。這一結(jié)果填補(bǔ)了既往研究未納入新發(fā)IV期HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的空白，對(duì)于臨床實(shí)踐具有重要指導(dǎo)意義。

       國(guó)內(nèi)權(quán)威指南共同推薦

       為患者提供一線(xiàn)治療新選擇

       乳腺癌已成為全球第一大惡性腫瘤，是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明[4]，2020年全球新確診的女性乳腺癌發(fā)病人數(shù)約有226.1萬(wàn)例，占女性所有新發(fā)惡性腫瘤病例的24.5%。HER2分子是乳腺癌預(yù)后較差的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，HER2陽(yáng)性乳腺癌大約占20-25%[5]，且藥物選擇性單一，臨床應(yīng)用中存在著巨大未被滿(mǎn)足的臨床需求。

       基于PHILA研究的突破性成果，PyHT方案得到國(guó)內(nèi)三大權(quán)威指南《中國(guó)晚期乳腺癌規(guī)范診療指南（2022版）》[6]、《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)診治指南與規(guī)范（2022年精要版）》[7]、《CSCO乳腺癌診療指南（2023年）》[8]共同推薦作為一線(xiàn)治療新選擇。這意味著PyHT方案正式躋身中國(guó)HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌一線(xiàn)治療隊(duì)列，開(kāi)啟了中國(guó)HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌一線(xiàn)治療的新篇章。

       吡 咯替尼成果亮眼

       恒瑞醫(yī)藥用創(chuàng)新守護(hù)生命健康

       吡 咯替尼是恒瑞自主研發(fā)并擁有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的口服HER1、HER2、HER4酪氨酸激酶抑制劑（TKI），是中國(guó)首 個(gè)自主研發(fā)的抗HER1/HER2/HER4靶向藥。

       2018年，吡 咯替尼憑借Ⅱ期臨床研究獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局附條件批準(zhǔn)上市，是實(shí)體瘤領(lǐng)域中國(guó)首 個(gè)憑借Ⅱ期臨床研究獲附條件批準(zhǔn)上市的創(chuàng)新藥。2019年，吡 咯替尼被納入國(guó)家醫(yī)保目錄；2020年，吡 咯替尼憑借兩項(xiàng)重要Ⅲ期研究（PHENIX、PHOEBE）結(jié)果獲得完全批準(zhǔn)上市，聯(lián)合卡培他濱用于治療HER2陽(yáng)性、接受過(guò)曲妥珠單抗治療的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。2022年，吡 咯替尼獲批第二個(gè)適應(yīng)癥，聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽用于HER2陽(yáng)性早期或局部晚期乳腺癌患者的新輔助治療。2023年，吡 咯替尼獲批第三個(gè)適應(yīng)癥，與曲妥珠單抗和多西他賽聯(lián)合，適用于治療HER2陽(yáng)性、晚期階段未接受過(guò)抗HER2治療的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。2023年7月，吡 咯替尼和注射用SHR-A1811獲批在晚期實(shí)體瘤受試者中開(kāi)展安全性、耐受性及有效性的ⅠB/Ⅱ期臨床研究。該產(chǎn)品正在美國(guó)、歐洲和亞太地區(qū)開(kāi)展臨床研究。

       吡 咯替尼已有多項(xiàng)乳腺癌研究成果發(fā)表于國(guó)際著名學(xué)術(shù)期刊，并多次登上美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)等學(xué)術(shù)盛會(huì)。吡 咯替尼聯(lián)合卡培他濱的劑量爬坡Ⅰb期研究發(fā)表于《臨床腫瘤學(xué)雜志》（JCO），開(kāi)創(chuàng)了中國(guó)自主研發(fā)抗腫瘤藥物僅憑Ⅰ期臨床研究就登上國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊的先河。隨后，吡 咯替尼聯(lián)合卡培他濱的Ⅱ期臨床研究再次登上JCO；同時(shí)，這項(xiàng)Ⅱ期臨床研究被2017年美國(guó)圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)（SABCS）列入2017年乳腺癌重大事件年度回顧之一，得到了國(guó)內(nèi)外同行的高度評(píng)價(jià)與一致認(rèn)可。奠定吡 咯替尼+卡培他濱晚期二線(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)治療地位的III期PHOEBE研究，曾分別閃耀2020年ASCOoral和2021年SABCSoral，并且該研究全文發(fā)表于《柳葉刀·腫瘤學(xué)》，見(jiàn)證了吡 咯替尼成為國(guó)內(nèi)首 個(gè)登頂《柳葉刀·腫瘤學(xué)》的抗HER2小分子靶向藥物。

       吡 咯替尼亮眼成績(jī)背后，是恒瑞醫(yī)藥錨定創(chuàng)新、勇于開(kāi)拓的韌勁。自2011年公司首 款創(chuàng)新藥獲批上市以來(lái)，恒瑞醫(yī)藥累計(jì)研發(fā)投入超330億元，位居國(guó)內(nèi)同行前列，并在美國(guó)、歐洲、澳大利亞、日本和中國(guó)多地設(shè)立14個(gè)研發(fā)中心，全球研發(fā)團(tuán)隊(duì)達(dá)5000余人。目前，公司已有13款自主研發(fā)的1類(lèi)創(chuàng)新藥、1款自主研發(fā)的2類(lèi)改良型新藥及2款合作引進(jìn)創(chuàng)新藥在國(guó)內(nèi)獲批上市，另有80多個(gè)自主創(chuàng)新產(chǎn)品正在臨床開(kāi)發(fā)，270多項(xiàng)臨床試驗(yàn)在國(guó)內(nèi)外開(kāi)展，研發(fā)成果穩(wěn)居行業(yè)領(lǐng)先地位。

       未來(lái)，恒瑞醫(yī)藥將繼續(xù)堅(jiān)持“以患者為中心”的理念，重創(chuàng)新，強(qiáng)研發(fā)，力爭(zhēng)研制出更多更好的新藥，服務(wù)健康中國(guó)，惠及全球患者。

       參考文獻(xiàn)

       [1]XuBH，MaF,YanM,etal.PyrotinibversusplaceboincombinationwithtrastuzumabanddocetaxelasfirstlinetreatmentinpatientswithHER2positivemetastaticbreastcancer(PHILA):randomised,doubleblind,multicentre,phase3trial.BMJ2023;383:e076065.

       [2]XuBH,YanM,MaF,etal.PyrotiniborplaceboincombinationwithtrastuzumabanddocetaxelforHER2-positivemetastaticbreastcancer(PHILA):arandomizedphase3trial.2022ESMO.AbstractLBA19.

       [3]SwainSM,MilesD,KimSB,etal;CLEOPATRAstudygroup.Pertuzumab,trastuzumab,anddocetaxelforHER2-positivemetastaticbreastcancer(CLEOPATRA):end-of-studyresultsfromadouble-blind,randomised,placebo-controlled,phase3study.LancetOncol.2020Apr;21(4):519-530.

       [4]SungH,FerlayJ,SiegelRL,etal:GlobalCancerStatistics2020:GLOBOCANEstimatesofIncidenceandMortalityWorldwidefor36Cancersin185Countries.CACancerJClin71:209-249,2021.

       [5]2022NCCNguideline-BreastCancer.

       [6]《中國(guó)晚期乳腺癌規(guī)范診療指南（2022年版）》

       [7]《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)診治指南與規(guī)范（2022年精要版）》

       [8]《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）乳腺癌診療指南》