生長 激素的發(fā)展歷經(jīng)數(shù)代，市面上在用的包括短效粉針、短效水針和長效水針制劑。
目前，全球有4款長效生長 激素獲批上市，分別是長春高新子公司金賽藥業(yè)的金賽增、諾和諾德的Sogroya、Ascendis的Skytrofa和輝瑞的Ngenla，其中金賽增是全球第一支PEG化長效生長 激素制劑，也是我國唯一上市的長效生長 激素制劑。
隨著近期國內(nèi)長效生長 激素類藥物進展不斷，長效生長 激素領(lǐng)域吹響競爭號角。
01
全球僅4款，
長效生長 激素上市分析
據(jù)Frost&Sullivan數(shù)據(jù)，2018-2030年，全球兒童生長 激素缺乏癥的治療市場規(guī)模均按照年復合增長率6.4%遞增，到2030年將達60億美元[1]。
中國方面，據(jù)藥智數(shù)據(jù)統(tǒng)計，2022年我國生長 激素類藥物市場規(guī)模超過50億元，逐年增加，有望很快突破百億大關(guān)。
目前，全球有4款長效生長 激素獲批上市，分別是長春高新子公司金賽藥業(yè)的金賽增、諾和諾德的Sogroya、Ascendis的Skytrofa和輝瑞的Ngenla，其中金賽增是全球第一支PEG化長效生長 激素制劑，也是我國唯一上市的長效生長 激素制劑（圖1）。
金賽藥業(yè)是我國生長 激素的龍頭企業(yè)，主要業(yè)績來源于其核心王牌生長 激素類藥物金賽增（長效）和賽增（短效），2022年金賽增公立醫(yī)療機構(gòu)銷售額約為4.89億元。金賽增已經(jīng)在美國申報臨床3期，預計2027年上市，金賽藥業(yè)在研的新一代長效產(chǎn)品預計在明年年底啟動美國臨床。
Sogroya是諾和諾德將天然的人生長 激素，經(jīng)過修飾與血漿蛋白白蛋白結(jié)合延長其半衰期，使其可以每周給藥一次的長效生長 激素。它也是第一款獲FDA批準的用于治療成人生長 激素缺乏癥的長效制劑，并于2023年4月獲FDA擴大了適應(yīng)癥，用于治療2.5歲及以上兒童的生長 激素缺乏癥。
2023年5月26日，歐洲藥品管理局（EMA）人用藥品委員會（CHMP）基于3期REAL4研究的數(shù)據(jù)對Sogroya的上市許可給予推薦，用于治療3歲及以上兒童生長 激素缺乏癥患者。
REAL4研究結(jié)果顯示：接受每周一次Sogroya與接受每日一次諾澤（短效生長 激素）治療的患者的AHV分別為11.2cm/年和11.7cm/年，沒有顯著差異，達到了非劣效的主要終點。諾澤是海外生長 激素主要品牌，2017銷售額已突破十億美元[2]。
Skytrofa是由Ascendis基于TransCon（瞬時連接）技術(shù)開發(fā)的長效生長 激素，是首 個獲FDA批準的治療兒童生長 激素缺乏癥（PGHD）的長效生長 激素藥物。
Ngenla是由OPKO原研的一款長效羧基末端肽（CTP）修飾的人生長 激素，輝瑞在2014年與OPKO就Ngenla達成合成協(xié)議由OPKO負責實施臨床項目，輝瑞負責產(chǎn)品注冊和商業(yè)化，于今年6月28日被FDA已批準上市，用于治療3歲以上因為內(nèi)源性生長 激素分泌不足導致生長緩慢的兒童患者。
02
誰將成為下一個
“生長 激素強者”？
我國大約有500萬矮小癥患者，但僅5%接受治療。長效制劑雖然可以解決患者每日注射一次的痛苦，但是治療費用昂貴，如金賽增每年需花費十多萬，而Skytrofa海外費用約20萬/年。
目前國內(nèi)只有金賽增這一款長效制劑獲批上市，超50億市場亟待瓜分，其中安科生物已經(jīng)報產(chǎn)，維昇藥業(yè)、天境生物和特寶生物等均已進入臨床3期（圖2）。
PEG化重組人生長 激素注射液
安科生物的PEG化重組人生長 激素注射液已于2019年完成臨床試驗，預計今年年底或者明年年初報產(chǎn)，同時安科生物還在開發(fā)重組人生長 激素-Fc融合蛋白注射液長效制劑AK2017，AK2017的臨床試驗申請于去年10月獲得NMPA受理。
Skytrofa
不同于金賽增用修飾的生長 激素進行PEG化，Skytrofa是通過可水解接頭將未修飾的22 kDa重組人生長 激素分子共價連接到PEG載體制成，于2021年8月獲FDA批準用于治療兒童生長 激素缺乏。
獲FDA批準是基于3期heiGHt試驗的結(jié)果：在第52周，Skytrofa治療組的AHV（年化生長速率）為11.2cm/年，每日注射短效生長 激素AHV為10.3cm/年，治療差異為0.9cm/年，在該試驗中，Skytrofa達到了AHV非劣效性的主要目標[3]。
Ascendis與維梧資本（Vivo Capital）合資建立的維昇藥業(yè)擁有Skytrofa在大中華區(qū)的獨家授權(quán)，中文名為“隆培 促生長素”。
去年11月，維昇藥業(yè)公布了Skytrofa在中國3期臨床試驗的關(guān)鍵數(shù)據(jù)結(jié)果：Skytrofa或生長 激素日制劑治療52周后，AHV分別為10.66 cm/年和9.75 cm/年,差異0.91cm[4]。
維昇藥業(yè)預計將于2023年第四季度向國家藥監(jiān)局提交生物制劑許可申請（BLA），Skytrofa有潛力成為中國首 個未經(jīng)修飾的長效生長 激素藥物。
伊坦生長 激素
由Genexine基于其專利hyFc?技術(shù)開發(fā)的長效生長 激素，hyFc部分由人免疫 球蛋白D（IgD）和G4（IgG4）的一部分組成。
2015年10月，天士力子公司Tasgen（后來被天境生物收購）從Genexine引進獲得了伊坦生長 激素在中國地區(qū)開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的權(quán)益，2021年11月，天境生物將該產(chǎn)品的商業(yè)化權(quán)益授權(quán)給濟川藥業(yè)。
此前，伊坦生長 激素臨床2期結(jié)果顯示：每周一次0.8mg/kg、1.2mg/kg和每月兩次2.4mg/kg皮下注射伊坦生長 激素的身高增長率分別為11.5cm/年、11.54cm/年和11.86cm/年，而每日注射一次健豪寧身高增長率為11.24cm/年。而且，伊坦生長 激素比金賽增擁有更長的半衰期，單次劑量的半衰期為77.75至141.95個小時，金賽增為32小時[5]。
今年8月，天境生物在公布2023年H1財報時透露了伊坦生長 激素關(guān)鍵3期研究取得積極成果，在第52周達到了AHV的主要終點，平均AHV伊坦生長 激素為10.76cm/年，諾澤為10.28cm/年，差異為0.47 cm/年，非劣效性p值<0.0001[6]。
伊坦生長 激素耐受性良好，沒有藥物報告由于治療相關(guān)的不良事件而停藥。天境生物計劃在2024年提交伊坦生長 激素的上市申請。
03
小結(jié)
生長 激素的需求日漸增長，長效生長 激素可以大大減少患者給藥次數(shù)，更能被患者接受，但是長效相對于短效制劑來說價格昂貴，經(jīng)濟負擔重，更長效和便宜好用的生長 激素是未來發(fā)展趨勢。
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