近日，位于韓國仁川的嘉泉大學(xué)李吉女癌癥糖尿病研究所舉辦了主題為肝纖維化新靶點新動向的小型國際研討會，美國西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院斯科特-弗里德曼（Scott L. Friedman）教授進(jìn)行了精彩演講。

       弗里德曼教授是國際知名肝病專家、國際肝纖維化研究的奠基人。他在肝纖維化的發(fā)生機(jī)制、診斷和治療領(lǐng)域有卓越成就。特此整理報告精彩內(nèi)容與大家分享。

       非酒精性脂肪肝（NASH）

       更名代謝相關(guān)脂肪肝（MASH）

       “NASH改名MASH，我200多頁的PPT都要修改了。”愛看韓劇的弗里德曼打趣道。

       2023年開始，非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）有了一個新的名稱。它現(xiàn)在被稱為代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝?。∕ASLD）。新名稱強(qiáng)調(diào)了疾病和代謝的緊密關(guān)系。

       過去幾十年的研究證據(jù)和臨床經(jīng)驗表明，MAFLD實際上是一種純粹的代謝紊亂性疾病。除了純MASLD之外，還選擇了一個新類別，稱為“代謝功能障礙相關(guān)的酒精性肝病（MetALD，發(fā)音：Met A-L-D）”，用于描述每周經(jīng)常飲酒的人。

       2023年的EASL會議上，來自世界各地的多個肝 臟協(xié)會宣布采用“代謝相關(guān)脂肪性肝?。∕etabolic associated fatty liver disease，MAFLD）”取代現(xiàn)有命名“非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）”的立場聲明。這意味著，影響著全球近10億人的疾病將跨入新時代。

       MAFLD和MASLD的更新要點主要包括以下幾個方面：

       不再需要對病毒性肝炎、過量飲酒等并存的肝 臟疾病進(jìn)行排除；

       強(qiáng)調(diào)了肥胖、胰島素抵抗、血脂異常、T2DM和系統(tǒng)性全身低度炎癥反應(yīng)在脂肪性肝病發(fā)生、發(fā)展中的重要作用；

       MAFLD涵蓋人群大于NAFLD；

       MASLD增加了對乙醇飲用量的明確界定，并增加了MetALD這一術(shù)語。

       病理學(xué)角度談?wù)?ldquo;MASLD”肝纖維化

       MASH是一種代謝相關(guān)的綜合征，影響著全球 30% 以上的人口，其中約 20% 的患者會出現(xiàn)肝炎和肝損傷。肝纖維化的階段是決定疾病進(jìn)展的關(guān)鍵因素，而不是早先分期使用的組織學(xué)特征。MASH 在東亞人群中的發(fā)病率與歐美相似。由于肝纖維化和代謝紊亂有導(dǎo)致肝癌的風(fēng)險，因此即使沒有肝硬化，也應(yīng)考慮對晚期肝纖維化患者進(jìn)行篩查和咨詢。

       在有例如糖尿病或肥胖癥等代謝綜合征基礎(chǔ)病的患者中，脂肪肝的發(fā)病率之高令人驚訝。世界肥胖聯(lián)合會的一份報告預(yù)測了全球肥胖患者的趨勢，預(yù)計到 2035 年，成人肥胖率將達(dá)到人口的 58%。缺乏對脂肪肝等疾病的認(rèn)識和治療方法是造成這一問題的原因之一。兒童肥胖也是一個令人擔(dān)憂的問題，尤其是在中美等國家。預(yù)計肥胖癥將對經(jīng)濟(jì)產(chǎn)生巨大影響，成為西方和亞洲社會代價最高的流行病之一。除了肥胖，數(shù)據(jù)顯示2 型糖尿病患者的 MAFLD 患病率各不相同，從日本的 41% 到土耳其的近 95%。

       弗里德曼教授特別提到中國上海交大張晨虹教授團(tuán)隊的一項研究表明，將肥胖個體的糞便微生物群轉(zhuǎn)移到無菌小鼠體內(nèi)會導(dǎo)致脂肪肝的發(fā)生，而腸道微生物群可能是脂肪肝發(fā)生的潛在因素。令人著迷的是，當(dāng)這些患者體重減輕后，科研團(tuán)隊再次將減肥后患者的微生物組放入無菌小鼠體內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些小鼠不再肥胖。

       這些研究顯示，代謝疾病的發(fā)病率增加可能與抗生素的濫用有一定關(guān)聯(lián)。此外，雖然遺傳因素不容忽視，但環(huán)境因素也可能導(dǎo)致家庭成員之間的高風(fēng)險。因此，我們需要養(yǎng)成健康的生活習(xí)慣，接受適當(dāng)?shù)闹委?，并開展更為深入的研究。

       高清成像技術(shù)結(jié)合AI助力發(fā)現(xiàn)肝炎新機(jī)理

       弗里德曼教授介紹了PharmaNest公司和西奈山大學(xué)一起合作開發(fā)的FibroNest，這是一種用于評估MASH和肝硬化患者纖維化和疾病活動性的定量數(shù)字病理學(xué)和人工智能平臺。這個AI平臺可自動量化纖維化的組織學(xué)表型和MASH相關(guān)組織學(xué)特征，以連續(xù)的分?jǐn)?shù)幫助評估脂肪肝嚴(yán)重程度和進(jìn)展情況。

       同時弗里德曼教授還介紹了“冷纖維化”和“熱纖維化”的概念。

       Miri Adler研究團(tuán)隊認(rèn)為：纖維化可分為以巨噬細(xì)胞為特征的 “熱纖維化”、缺乏巨噬細(xì)胞的 “冷纖維化”兩類。在進(jìn)行性纖維化中，存在著肌成纖維化激活的星狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的組合（用紫色表示）。這被稱為“hot fibrosis”，類似于癌癥中的“hot tumors”，即腫瘤中浸潤著大量的免疫細(xì)胞。

       相反，作者認(rèn)為脂肪肝的晚期是一種“cold fibrosis”，其中炎癥水平很低而纖維化程度高。這種狀態(tài)下，星狀細(xì)胞通過物理相互作用來促進(jìn)疾病的發(fā)展。因此，針對早期纖維化的有效治療方法可能對晚期纖維化無效。研究還指出，脂肪肝是肝癌發(fā)病率上升最快的病因之一，尤其是在埃及和蒙古等國家。在這些國家，MASH 患者與 HBV、HCV 和酒精成癮的共感染率很高。

       脂肪肝藥物的進(jìn)展與挑戰(zhàn)

       雖然截至目前還沒有一款上市的治 療MASH的藥物，但目前業(yè)內(nèi)人士都看好口服的THR-β選擇性激動劑Resmetirom很可能短期內(nèi)會獲批。

       Resmetirom（MGL-3196）在治療脂肪肝方面表現(xiàn)出了令人振奮的效果。三期臨床Resmetirom在100毫克和80毫克劑量下，改善了脂肪肝的癥狀，并且沒有加重纖維化。

       然而，弗里德曼教授也指出這個藥物的一些問題：在高劑量下，有74%的患者未對Resmetirom做出反應(yīng)。因此，我們需要發(fā)展更多更可靠的生物標(biāo)志物，以確定哪些患者適合接受治療，以及哪些患者在治療后是否有所改善。

       另外弗里德曼教授強(qiáng)調(diào)了關(guān)于 GLP-1R 激動劑對消瘦型脂肪肝患者的影響的研究。

       GLP-1R 激動劑是一種降血糖和減肥的藥物，也被認(rèn)為可以治療脂肪肝。但研究發(fā)現(xiàn)使用GLP-1R 激動劑司美格魯肽（semaglutide）對消瘦型脂肪肝患者的肝 臟纖維化沒有顯著效果。對于消瘦型脂肪肝瘦患者，可能需要尋找其他治療方案。

       肝纖維化藥物開發(fā)失敗的原因

       之前針對MASH開發(fā)的藥物管線失敗的原因可能是因為其實這本質(zhì)上不是同一種疾病，可能在顯微鏡下不同患者的病理切片看起來是一樣的但他們可能由不同的疾病驅(qū)動因素，有些人的疾病可能是由微生物組驅(qū)動的，有些人的疾病是由遺傳驅(qū)動的，有些人的疾病是由脂肪失調(diào)驅(qū)動的。因此，未來的治療方向可能還是要往復(fù)方治療或個性化治療的方向發(fā)展。

       肝纖維化的原因可以分為兩類：炎癥和代謝紊亂。炎癥是指肝 臟受到病毒、酒精、藥物等因素的感染或損傷，導(dǎo)致肝星狀細(xì)胞活化，產(chǎn)生膠原蛋白和其他細(xì)胞外基質(zhì)，形成疤痕組織。代謝紊亂是指脂肪肝、糖尿病、高血脂等因素導(dǎo)致肝 臟功能障礙，引起肝 臟損傷和炎癥。肝纖維化是慢性肝病向肝硬化發(fā)展的中間階段，如果不及時治療，會導(dǎo)致嚴(yán)重的后果，如肝功能衰竭、肝癌等。因此，預(yù)防和治療肝纖維化非常重要。

       小結(jié)和展望

       MASLD和MASH是兩種與肥胖和代謝綜合征相關(guān)的常見肝 臟疾病。MASLD指的是在沒有其他原因?qū)е碌睦^發(fā)性肝 臟脂肪堆積的情況下出現(xiàn)肝 臟脂肪變性的情況，而MASH則是指代謝紊亂相關(guān)的脂肪性肝炎。

       目前，仍有一些問題需要解決：為什么只有一部分肝病患者會發(fā)展成MASH？MASH究竟是一種疾病還是要分為不同類別的復(fù)雜疾??？抗炎、抗纖維化和代謝調(diào)節(jié)療法是否能有效治療脂肪肝還是需要聯(lián)合多種療法？