近日，成都康諾行生物醫(yī)藥科技有限公司「司普奇拜單抗注射液」被CDE擬納入優(yōu)先審評，用于治療外用藥控制不佳或不適合外用藥治療的成人中重度特應(yīng)性皮炎。
司普奇拜單抗（CM310）是康諾亞自主研發(fā)的一種針對白介素4受體α亞基(IL-4Rα)的高親和力、人源化抗體，通過靶向IL-4Rα雙重阻斷白介素4 (IL-4)及白介素13 (IL-13)的信號傳導(dǎo)，被開發(fā)用于治療特應(yīng)性皮炎、過敏性鼻炎、哮喘和慢性鼻竇炎伴鼻息肉等疾病。
2022年11月，CM310被CDE納入突破性治療品種，用于治療中重度特應(yīng)性皮炎。2023年3月，康諾亞宣布CM310治療中重度特應(yīng)性皮炎(AD)的3期確證性臨床研究(試驗(yàn)方案編號：CM310AD005)完成揭盲及初步統(tǒng)計(jì)分析，達(dá)到主要研究終點(diǎn)。
具體數(shù)據(jù)為：16周時，CM310治療組達(dá)到EASI-75的受試者比例為66.9%，達(dá)到IGA評分為0或1分（IGA 0/1，即皮損完全清除或基本清除）且較基線下降≥2分的受試者比例為44.2%，安慰劑組分別為25.8%和16.1%。此外，16周時，CM310治療組達(dá)到每日峰值瘙癢數(shù)字評估量表（PP-NRS）較基線改善≥4分的受試者百分比為35.9%，皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(DLQI)較基線改善8.7分，安慰劑組分別為11.7%和4.4分。
安全性方面，CM310安全性良好，CM310組治療期不良事件(TEAE)的發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)，大多數(shù)TEAE嚴(yán)重程度均為輕中度。
此次CM310在國內(nèi)擬納入優(yōu)先審評將加速其上市進(jìn)程，期待未來CM310早日獲批，造福廣大中重度特應(yīng)性皮炎患者。若順利，CM310將成為國內(nèi)首 款獲批上市的國產(chǎn)IL-4Rα靶向單抗。
關(guān)于IL-4Rα及其靶向藥進(jìn)展
在過敏性疾病的發(fā)病機(jī)理中，Th2扮演關(guān)鍵角色，在Th2細(xì)胞介導(dǎo)的2型免疫反應(yīng)中，IL-4/13處于中樞位置。
IL-4Rα是IL-4與IL-13受體的共同亞基。其中IL-4是一種糖基化的I型細(xì)胞因子，主要由T細(xì)胞、自然殺傷T細(xì)胞、肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞產(chǎn)生。IL-4通過兩種不同的受體復(fù)合物中的啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，一種是在造血細(xì)胞上表達(dá)的I型受體，另一種是在非造血細(xì)胞上表達(dá)的II型受體。其中I型受體由IL-4Rα和普通γ鏈/IL-2Rγ亞單位組成，對IL-4具有特異性。II型受體由IL-4Rα和IL-13Rα1亞單位組成，可被IL-4或IL-13激活。
IL-4Rα靶向藥通過靶向IL-4Rα同時阻斷IL-4與IL-13兩條通路，能夠顯著抑制炎癥性Th2細(xì)胞，以及下游的參與炎癥反應(yīng)的嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞的活性，有望用于治療多種2型炎癥通路誘導(dǎo)的疾病。
目前，全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)僅批準(zhǔn)一款I(lǐng)L-4Rα靶向藥，即賽諾菲/再生元的Dupixent（dupilumab，度普利尤單抗）。該藥是一種全人源化單克隆抗體，已被批準(zhǔn)用于治療中重度AD、重度哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉、嗜酸性食管炎和結(jié)節(jié)性癢疹。
Dupixent市場潛力巨大，銷售額已從2019年的20億歐元增加到2022年的83億歐元。不過，Dupixent近期進(jìn)展并不順利，其治療慢性自發(fā)性蕁麻疹的sBLA慘遭FDA拒批，而且被指控涉嫌"市場操縱"。
此外，全球還有多款在研IL-4Rα靶向藥，詳見下表。其中康諾亞的司普奇拜單抗進(jìn)展相對較快，預(yù)計(jì)有望成為全球第二款獲批的IL-4Rα靶向藥。
此外，Comekibart和Rademikibart進(jìn)展也較快，處于3期臨床。其中Comekibart（MG-K10）是麥濟(jì)生物開發(fā)的創(chuàng)新型抗IL-4Rα單抗藥物，被開發(fā)用于治療中重度AD、中重度哮喘等疾病。治療特應(yīng)性皮炎的2期臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)MG-K10支持皮下注射300 mg每4周(Q4W)給藥。
Manfidokimab（AK120）是康乃德開發(fā)的一款人源化IL-4Rα單克隆抗體，能夠靶向促炎性細(xì)胞因子IL-4、IL-13受體的共同亞基IL-4Rα，從而阻斷兩種細(xì)胞因子介導(dǎo)的途徑。
已公布的AK120治療中重度AD的1期臨床研究結(jié)果顯示：AK120在治療中重度AD患者中表現(xiàn)出令人鼓舞的初步療效，并且在安全性方面表現(xiàn)出色。AK120顯示出對與AD嚴(yán)重程度相關(guān)的炎癥指標(biāo)有明顯的抑制作用。值得一提的是，AK120能夠顯著減少血清胸腺活化調(diào)節(jié)趨化因子/血清趨化因子配體17（TARC/CCL17）的水平，同時降低血清Ig E水平。此外，AK120對改善AD患者的皮損體征和癥狀也有顯著效果，使?jié)裾蠲娣e和嚴(yán)重程度指數(shù)（EASI）評分明顯改善，并提高了患者整體評分（IGA）0或1的比例，同時減少了評分下降≥2的比例。
Manfidokimab、SHR-1819等處于2期臨床。其中Manfidokimab（CBP-201)是靶向IL-4Rα的全人源單抗。已公布的CBP-201皮下注射給藥（SC）治療中度至重度AD成人患者的全球2期臨床試驗(yàn)（NCT04444752）結(jié)果顯示：CBP-201具有良好的安全性和有效性，且與目前生物制劑療法相應(yīng)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)相比，CBP-201在臨床療效中顯示出差異化優(yōu)勢的潛力。
LQ036、BA2101等處于1期臨床。其中LQ036是洛啟生物自主研發(fā)的抗IL-4Rα納米抗體藥物，也是全球首 個進(jìn)入臨床試驗(yàn)的靶向IL-4Rα的納米抗體創(chuàng)新藥。
1期臨床研究數(shù)據(jù)顯示，LQ036在健康受試者中單次給藥和多次給藥均耐受性良好，沒有觀察到藥物誘導(dǎo)作用和藥物劑量增加導(dǎo)致的免疫原性，無嚴(yán)重不良事件報(bào)告，總體安全性良好。中國1期臨床研究的外周血藥效動力學(xué)相關(guān)的檢測數(shù)據(jù)初步顯示出LQ036具有優(yōu)異的療效潛力。
BA2101是靶向IL-4Rα的創(chuàng)新長效全人源單克隆IgG4型抗體，給藥方式為皮下注射。已完成的臨床前研究結(jié)果顯示：BA2101在食蟹猴中相比同靶點(diǎn)市售藥物展現(xiàn)出更長的半衰期和更高的藥物暴露量，預(yù)期未來在人體上可實(shí)現(xiàn)每4周1次的給藥周期，而同靶點(diǎn)藥物通常采用2周給藥周期。
在B-hIL4/hIL-4Rα小鼠哮喘模型中，BA2101與市售藥物相比具有相似的藥效，并能顯著抑制小鼠肺組織中嗜酸性粒細(xì)胞的募集和小鼠體內(nèi)OVA特異性IgE的產(chǎn)生；在B-hIL4/hIL-4Rα小鼠特應(yīng)性皮炎模型中，等劑量的BA2101與市售藥物對血清IgE水平的抑制效果相當(dāng)，能夠明顯抑制小鼠耳腫脹。毒理研究顯示BA2101在B-hIL4/hIL-4Rα小鼠中安全性良好。
作用靶點(diǎn)上，IL-4Rα靶向藥作用靶點(diǎn)并不局限于IL-4Rα。其中RC1416是一款重組抗人IL-4Rα和IL-5單域抗體。
整體來看，IL-4Rα靶向藥進(jìn)展順利。但今年6月，阿斯利康決定停止哮喘藥物elarekibep的中期試驗(yàn)。Elarekibep是一種開發(fā)用于治療哮喘的吸入性IL-4受體α抑制劑。此前一項(xiàng)非臨床毒理學(xué)研究數(shù)據(jù)顯示，Elarekibep會導(dǎo)致炎癥相關(guān)的肺組織損傷。
總結(jié)
IL-4Rα是過敏性疾病藥物研發(fā)的潛力靶點(diǎn)，賽諾菲/再生元的Dupixent已取得巨大成功。目前，越來越多的藥企開始布局IL-4Rα靶點(diǎn)，其中康諾亞的司普奇拜單抗處于第二梯隊(duì)，治療中重度特應(yīng)性皮炎的上市申請已在國內(nèi)被CDE擬納入優(yōu)先審評。此外，麥濟(jì)生物、康乃德、康方生物、恒瑞醫(yī)藥等多家國內(nèi)藥企也積極布局IL-4Rα靶點(diǎn)。期待在藥企的不懈探索下，IL-4Rα領(lǐng)域早日迎來新成員，造福眾多過敏性疾病患者。
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