近日，和黃醫(yī)藥發(fā)布公告稱，呋喹替尼獲美國FDA批準(zhǔn)，用于治療既往接受過氟尿嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療、抗血管內(nèi)皮 生長因子（VEGF）治療，以及抗表皮生長因子受體（EGFR）治療（若屬RAS野生型及醫(yī)學(xué)上適用）的成人轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。

       值得一提的是，呋喹替尼是美國首 個且唯一獲批用于治療經(jīng)治轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的針對3種VEGF（VEGFR1/2/3）受體激酶的高選擇性抑制劑，且是通過優(yōu)先評審?fù)ǖ阔@批。

       呋喹替尼成功出海后，和黃醫(yī)藥還有哪些布局？

       01

       第一款 自研產(chǎn)品發(fā)力，

       開辟“出海”之路

       呋喹替尼是和黃醫(yī)藥自研的第一款 抗癌新藥，于2018年9月在國內(nèi)獲批上市，用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者，而當(dāng)下呋喹替尼出海成功，使其成為首 個中國原創(chuàng)出海的實體瘤小分子TKI。

       據(jù)藥智數(shù)據(jù)查詢顯示，呋喹替尼在納入2019版《國家醫(yī)保目錄》后的首年，國內(nèi)公立醫(yī)療機構(gòu)銷售額大漲，增速達(dá)297.21%，且銷售額保持逐年增長，2022年達(dá)4.48億元人民幣；據(jù)和黃醫(yī)藥2023半年報顯示，上半年銷售額為5630萬美元，同比增長12%，在國內(nèi)市場份額維持領(lǐng)先優(yōu)勢。

       “出海”是國產(chǎn)創(chuàng)新藥得到全球認(rèn)可的必經(jīng)之路，而呋喹替尼的國際市場前景也得到跨國藥企青睞。2023年1月，武田制藥與和黃醫(yī)藥達(dá)成獨家協(xié)議，獲得呋喹替尼中國內(nèi)地、中國香港和中國澳門以外全球開發(fā)、商業(yè)化和生產(chǎn)權(quán)利，交易金額最高達(dá)11.3億美元，包含4億美元首付款，及里程碑付款，且外加基于凈銷售額的特許權(quán)使用費。

       優(yōu)異的療效撕開了美國市場的口子，據(jù)國際多中心臨床3期試驗FRESCO-2研究數(shù)據(jù)顯示，691名患者（治療組461名，安慰劑組230名）中，治療組中位OS為7.4個月，安慰劑組為4.8個月；治療組中位PFS為3.7個月，安慰劑組為1.8個月；治療組的疾病控制率（DCR）為56%，而安慰劑組為16%。

       值得一提的是，F(xiàn)RESCO-2研究是在美國、歐洲、日本及澳洲開展，2023年6月，呋喹替尼用于治療經(jīng)治轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌成人患者的上市申請獲歐洲EMA受理，2023年9月，同樣適應(yīng)癥的上市申請又向日本PMDA提交。

       美國外的市場更大，據(jù)國際癌癥研究機構(gòu)IARC數(shù)據(jù)顯示，結(jié)直腸癌是全球第三大常見癌癥，2020年約造成超93.5萬例死亡，美國2023年預(yù)計新增15.3萬例，死亡5.3萬例，而歐洲在2020年就新增約52萬例，死亡約24.5萬例，日本在2020年則新增約14.8萬例，死亡6萬例。

       此次在美獲批，加之歐洲和日本更大的市場迫切需求，將促使呋喹替尼在歐洲和日本的快速獲批。

       此外，呋喹替尼聯(lián)合紫杉醇用于二線治療晚期胃癌和胃食管結(jié)合部腺癌的上市申請，在2023年4月獲國家藥監(jiān)局受理，另據(jù)和黃醫(yī)藥2023半年報顯示，呋喹替尼還有多個適應(yīng)癥臨床試驗在推進(jìn)，其中，呋喹替尼聯(lián)合達(dá)伯舒（信迪利單抗）治療晚期子宮內(nèi)膜癌在2023年7月被納入突破性治療品種。

       隨著呋喹替尼國外市場的繼續(xù)拓展，以及新適應(yīng)癥的即將獲批，將為其帶來市場的持續(xù)放量增長。

       02

       腫瘤領(lǐng)域的“急先鋒”，

       已逐漸挑起大梁

       自抗癌新藥呋喹替尼獲批上市以來，和黃醫(yī)藥的業(yè)績就上了新臺階，2020年走出之前連續(xù)兩年營收負(fù)增長的陰影，實現(xiàn)了11.27%的營收增幅，2021年和2022年，營收連續(xù)兩年創(chuàng)新高，2022年度營收已接近30億元人民幣。

       雖然歸母凈利潤持續(xù)為負(fù)值，但主要是和黃醫(yī)藥在腫瘤/免疫業(yè)務(wù)上，為建立潛在全球同類始創(chuàng)或同類最 佳候選藥物，長期投入大量資源有關(guān)：2020年至2022年，腫瘤/免疫業(yè)務(wù)產(chǎn)生的公司應(yīng)占凈虧損分別為1.76億美元、2.92億美元及3.85億美元，按同期匯率計算，已超過上圖對應(yīng)年度的歸母凈利潤虧損額。

       從研發(fā)投入上可以看出，和黃醫(yī)藥傾其所有，對腫瘤/免疫業(yè)務(wù)的巨大付出。

       據(jù)和黃醫(yī)藥2022年報顯示，其它業(yè)務(wù)2020年至2022年產(chǎn)生的應(yīng)占凈收益分別為7280萬美元、1.43億美元和5460萬美元，均被用于腫瘤/免疫業(yè)務(wù)，甚至在2021年出售白云山和黃資產(chǎn)，以專注于腫瘤/免疫新型療法。2018年至2022年，和黃醫(yī)藥研發(fā)開支持續(xù)增長，2022年達(dá)到3.87億美元，截至2022年已為腫瘤/免疫業(yè)務(wù)投入超過15.90億美元。

       付出終歸有回報，和黃醫(yī)藥已獲批上市的4款藥物中，呋喹替尼、索凡替尼和賽沃替尼均為自主研發(fā)，且均通過優(yōu)先審批通道獲批，是國產(chǎn)新藥中有名的“替尼三將”。另一款產(chǎn)品他澤司他的來頭也不小，是由Ipsen授權(quán)和黃醫(yī)藥在中國研究、開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化的同類始創(chuàng)EZH2口服擬制劑，目前已作為臨床急需進(jìn)口藥，在海南先行區(qū)獲批上市，以及在澳門也獲批上市，且香港的上市申請正在評審中。

       產(chǎn)品市場動力十足，據(jù)和黃醫(yī)藥2023半年報顯示，4款產(chǎn)品上半年的銷售額，除賽沃替尼（沃瑞達(dá)）出現(xiàn)5%的同比下滑外，其它產(chǎn)品均實現(xiàn)同比增長，其中，索凡替尼（蘇泰達(dá)）和他澤司他（達(dá)唯珂）同比增長達(dá)66%和560%。

       和黃醫(yī)藥也正在加快和賽沃替尼“出海”進(jìn)程，據(jù)2023半年報顯示，索凡替尼除在中國開展的系列臨床試驗外，還在日本開展了神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的單藥療法橋接研究，此外，索凡替尼的多項研究，在2023年美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)和美國癌癥研究協(xié)會(AACR)年會上發(fā)布，其中，與特瑞普利單抗等聯(lián)合療法最引人關(guān)注。

       據(jù)索凡替尼和特瑞普利單抗聯(lián)合用于多種晚期實體瘤的單臂2期研究數(shù)據(jù)顯示，在療效可評估的放射 性碘難治性的分化型甲狀腺癌患者中，中位PFS為10.9個月，中位OS尚未達(dá)到（中位隨訪時間為22.1個月）；在療效可評估的子宮內(nèi)膜癌患者中，中位PFS為5.4個月，12個月OS率為71.0%，且均顯示出可耐受的安全性特征。

       盡管之前闖關(guān)美國和歐洲市場，因需進(jìn)行國際多中心臨床試驗而暫緩，但國際多中心臨床試驗要的只是時間和資金的投入，從和黃醫(yī)藥在腫瘤業(yè)務(wù)的大力布局來看，筆者預(yù)計索凡替尼的國際多中心試驗將于未來不久開展。

       賽沃替尼的進(jìn)展也已取得實質(zhì)性進(jìn)展，2023年1月，賽沃替尼與奧西替尼的聯(lián)合療法已獲美國FDA授予快速通道資格，這是基于聯(lián)合療法的全球關(guān)鍵性2期SAVANNAH研究。

       據(jù)SAVANNAH研究顯示，294名治療既往接受奧西替尼治療后疾病進(jìn)展的表皮生長因子受體（EGFR）突變、間充質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子（MET）驅(qū)動的非小細(xì)胞肺癌患者，隨著MET異常水平升高，疾病緩解率有提高趨勢，客觀緩解率（ORR）為32%，中位緩解持續(xù)時間（DOR）為8.3個月，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為5.3個月；符合高M(jìn)ET異常水平閾值的108名患者，ORR為49%，中位DOR為9.3個月，中位PFS為7.1個月。

       此外，賽沃替尼還在開展腎癌的全球性臨床試驗，目前已進(jìn)展至3期階段，而與奧西替尼的聯(lián)合療法在2022年就已推進(jìn)至全球性臨床3期。

       “替尼三將”作為和黃醫(yī)藥進(jìn)軍腫瘤領(lǐng)域的“急先鋒”，已逐漸挑起大梁，而和黃醫(yī)藥的產(chǎn)品“大部隊”還在后面。

       03

       候選管線豐富，

       免疫領(lǐng)域雛形已現(xiàn)

       據(jù)和黃醫(yī)藥2022年報顯示，和黃醫(yī)藥在全球腫瘤患者中進(jìn)行約40項不同臨床研究，其中有超過15項3期臨床注冊及2期注冊意向研究。

       HMPL-689是一種高選擇性小分子抑制劑，治療濾泡性淋巴瘤已被納入突破性治療品種，且已處于2期臨床階段；治療惰性非霍奇金/外周T細(xì)胞淋巴瘤已進(jìn)展至1b期階段，研究結(jié)果在2023年歐洲血液協(xié)會(EHA)和國際惡性淋巴瘤會議(ICML)上發(fā)布。

       據(jù)研究顯示，濾泡性淋巴瘤隊列的數(shù)據(jù)進(jìn)一步成熟，中位隨訪時間為22.1個月，濾泡性淋巴瘤隊列中26名療效可評估患者的中位緩解持續(xù)時間（DOR）和無進(jìn)展生存期（PFS）尚未達(dá)到；邊緣區(qū)淋巴瘤隊列中16名療效可評估患者中位DOR尚未達(dá)到，中位PFS為26.8個月。

       HMPL-523是一種高選擇性Syk口服抑制劑，也被納入突破性治療品種，用于成人原發(fā)性血小板減少癥（ITP）的ESLIM-01中國關(guān)鍵性3期研究結(jié)果在2023年8月公布，顯示已達(dá)到持續(xù)應(yīng)答率的主要終點及所有次要終點，預(yù)計在2023年底左右提交上市申請。

       值得一提的是，和黃醫(yī)藥在之前的年報中提到，視中國3期研究的結(jié)果，決定是否在美國啟動1期免疫性血小板減少癥臨床試驗，目前，中國3期臨床結(jié)果積極，和黃醫(yī)藥又多了一款有“出海”潛力的候選藥物。

       除了上述獲批產(chǎn)品和候選藥物，和黃醫(yī)藥在腫瘤領(lǐng)域還有多款已進(jìn)入臨床階段的管線產(chǎn)品，分別為HMPL-453、HMPL-306、HMPL-760、HMPL-295、HMPL-653、HMPL-A83和HMPL-415，其中，HMPL-453臨床最高階段為2期，其余均為1期。

       04

       小結(jié)

       多年來，和黃醫(yī)藥一心一意做好腫瘤新藥的開發(fā)，其免疫領(lǐng)域雖處于創(chuàng)業(yè)初期，但隨著腫瘤業(yè)務(wù)步入軌道后，憑著之前做腫瘤新藥的“用情專一”，免疫領(lǐng)域何愁不能再出一個“替尼三將”組合先鋒。