GLP-1開辟阿爾茨海默病新戰(zhàn)場

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作者：粽哥2025 來源：藥智數(shù)據(jù)

2023-11-14

近日，通化金馬發(fā)布了阿爾茨海默病新藥琥珀八氫氨吖啶片已完成III期臨床盲態(tài)數(shù)據(jù)審核的公告，隨之股價連收4個漲停板，成為當下醫(yī)藥板塊“最靚的仔”。

資本市場反應強烈的背后，既有通化金馬自身α（重磅產(chǎn)品臨近商業(yè)化）的因素，也有時代β（AD藥物稀缺、市場前景廣闊）共振的效應。

此外，醫(yī)藥界還有不少明星藥物正在拓展阿爾茨海默病（AD）適應癥。

例如，GLP-1藥物不僅在2型糖尿病和肥胖癥領域“大殺四方”，如今還在探索治療降低心血管風險、慢性腎病，甚至堪稱藥物研發(fā)黑洞的AD和NASH的效果。

3000萬患者，

AD藥物卻極度稀缺

阿爾茨海默病，俗稱“老年癡呆癥”，是一種與大腦中異常蛋白質沉積和神經(jīng)細胞損失有關的神經(jīng)退行性疾病，患者會存在突出的記憶減退、思維混亂等認知損害。

隨著全球老齡化加速，AD患者人數(shù)變得越發(fā)龐大。據(jù)WHO報告顯示，2022年全球癡呆癥病例高達5500萬（其中約60-70%為AD病例，達約3600萬例），每年新增近1000萬例。在中國，2020年60歲及以上的癡呆癥患者約有1507萬人，其中AD患者約983萬人，而且這一數(shù)字還在迅速上升。

不過，與龐大的患者人數(shù)相比，AD治療藥物卻極度稀缺。

歸根結底就在于，阿爾茨海默病是醫(yī)藥界知名的“研發(fā)黑洞”，藥物研發(fā)的失敗率遠高于癌癥藥物（81%）。

根據(jù)美國藥品研究與制造商協(xié)會（PhRMA）發(fā)布的報告顯示，在1998-2017年期間，全球已有146個AD藥物在臨床中遭遇失敗，僅有4款藥物成功上市，失敗率高達97%。而在過去的20多年里，拜耳、GSK、輝瑞等全球MNC巨頭在AD領域投入超過6000億美元研發(fā)資金，至今仍收效甚微。

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AD-新藥研發(fā)之難，在于疾病成因復雜，發(fā)病機理仍然未能得到完全澄清。

隨著科學家們的不懈探索，目前已經(jīng)有了一些普遍說法：β-淀粉樣蛋白（Aβ）在大腦中的沉積，以及Tau淀粉樣蛋白沉積導致神經(jīng)元病變，都是阿爾茨海默病的病因。

針對這些病因，制藥企業(yè)開發(fā)了一些靶向Aβ和Tau的AD藥物。衛(wèi)材和渤健研發(fā)的Aducanumab（阿杜卡瑪單抗）和Leqembi（lecanemab-irmb），以及禮來研發(fā)的Donanemab都是針對Aβ通路。

例如，Aducanumab的治療思路是靶向Aβ信號通路以清除大腦中的Aβ沉積物，從而減緩AD患者認知的臨床衰退，于2021年6月獲FDA加速批準，用于治療AD源性輕度認知障礙（MCI），成為近20年來首個獲批的AD新藥。

只不過，由于Aducanumab療效爭議巨大，并未獲得FDA完全批準，銷量也十分慘淡，EMA和日本衛(wèi)生部甚至因安全性和有效性問題直接拒絕了其上市許可。

幸運的是，衛(wèi)材和渤健研發(fā)的另一款AD新藥lecanemab，由于通過了所有必要的臨床試驗，并證明其對大多數(shù)人群的安全性和有效性，于2023年7月獲得FDA完全批準上市。這也是20年來FDA第一次完全批準一款AD藥物。

另一邊，禮來Donanemab的確證性III期臨床TRAILBLAZER-ALZ 2也達到了主要臨床終點，目前已向FDA提交上市申請。

對比來看，服用lecanemab一年可減緩27%記憶力和思維衰退，而Donanemab可將早期癥狀性AD的臨床衰退減少36%。

當然，相較于100%的放緩，療效仍有較大提升空間，但實現(xiàn)從0到1的突破要比從1到100更難能可貴。

“減肥神藥”GLP-1，

能否攻破阿爾茨海默病“城池”？

正是懷揣著解決未被滿足的臨床需求這一目標，各類靶點藥物都在努力攻破阿爾茨海默病這座“城池”，其中就包括當下明星藥物GLP-1。

GLP-1是一種腸促胰島素激素，可以起到保護神經(jīng)、增加認知功能等藥理作用，受體廣泛分布于全身多個器官或組織，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管、胃腸道等。

作為一種確認的神經(jīng)遞質，GLP-1受體在大腦的許多區(qū)域皆有表達，例如腦干中的紋狀體和伏隔核。

目前已有研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病和2型糖尿病、GLP-1之間存在著千絲萬縷的關系，意味著GLP-1也可以在AD領域展現(xiàn)出治療潛力。

一些研究表明，2型糖尿病和AD患者的大腦中都存在胰島素信號缺陷，2型糖尿病也是AD的風險因子之一，發(fā)生AD的風險更高，可能會增加兩倍以上。而且，2型糖尿病和AD患者都存在胰島素抵抗等共同的病理特征。

隨著人體的衰老，就會出現(xiàn)胰島素抵抗現(xiàn)象，即細胞對胰島素的反應減弱，需要更多的胰島素才能維持正常的血糖水平。特別是對于高度活躍的神經(jīng)元（通常位于學習和記憶區(qū)域），如果無法在適當?shù)难撬较芦@取所需的能量，就可能產(chǎn)生功能障礙并最終導致神經(jīng)退行性病變。

由于胰島素抵抗也是AD病理的重要組成部分，阿爾茨海默病也被稱為“3型糖尿病”。

科學家們推測GLP-1可能是通過促進神經(jīng)系統(tǒng)中的“β細胞”分泌胰島素來改善AD?；谶@些發(fā)現(xiàn)，藥企們開展了GLP-1藥物對AD的研發(fā)。

例如，諾和諾德的GLP-1受體激動劑利拉魯肽，在研究中證明了可以減緩阿爾茨海默病的進展。動物研究顯示，給予利拉魯肽可以改善記憶和學習能力，增加神經(jīng)元數(shù)量，減少β淀粉樣蛋白，并防止Tau蛋白累積。

另外，根據(jù)2023年AD/PD國際會議展示的II期ELAD研究研究結果顯示，使用利拉魯肽可以大大緩解輕度至中度AD疾病進程中出現(xiàn)的大腦萎縮。與安慰劑相比，接受利拉魯肽治療的患者大腦的磁共振體積和認知能力下降較慢。

不過，經(jīng)過梳理研發(fā)管線發(fā)現(xiàn)，目前全球布局GLP-1治療AD的在研產(chǎn)品較少。AD藥物研發(fā)之難，讓藥企望而卻步，更何況還是失敗率可能更高的新靶點的嘗試。

在GLP-1領域，諾和諾德已經(jīng)將糖尿病巨頭的神話成功復制到減肥市場，如今還想在AD領域再次復制。

研發(fā)進度方面，諾和諾德的司美格魯肽最為靠前，目前已處于臨床III期階段，而且于2021年11月在中國啟動了治療早期阿爾茨海默病的III期臨床。

2021年，諾和諾德啟動了兩項檢視司美格魯肽是否能緩解早期阿爾茨海默病患者癥狀的大型III期試驗，預計招募約3700位患者，隨機分配口服一天一次的司美格魯肽（劑量逐漸增加至14mg）或安慰劑達173周。

不過，初步試驗結果預計要在2025年9月產(chǎn)生，但卻引起了業(yè)界的高度關注，期待后續(xù)數(shù)據(jù)讀出。

另外，海外藥企Neuraly也布局了pegsebrenatide，但目前仍處于研發(fā)早期階段。

國內玩家較少，

石藥集團、天境生物