Trop-2是一種跨膜糖蛋白，在很多腫瘤組織中過表達(dá)，并與腫瘤預(yù)后較差相關(guān)，在ADC藥物靶點(diǎn)熱度中僅次于HER2排行第2。

       Trodelvy是第一款獲批上市的Trop-2 ADC，于2020年4月被FDA加速批準(zhǔn)用于二線或以上治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（mTNBC）患者，并于2021年4月被FDA完全批準(zhǔn)該適應(yīng)癥。

       近些年來，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Trodelvy的兩項(xiàng)新適應(yīng)癥：尿路上皮癌和HR+/HER2-乳腺癌，繼續(xù)開拓了Trodelvy的適用人群。

       Trodelvy也于去年6月份在國內(nèi)獲批上市用于二線或以上治療mTNBC。

       新適應(yīng)癥的獲批以及臨床試驗(yàn)的成功，使得Trodelvy自上市以來銷售額一直穩(wěn)步上升，據(jù)預(yù)計(jì)，今年的銷售額將突破10億美元，成為重磅產(chǎn)品。

       PART.

       01

       Trop-2在多種惡性腫瘤中過表達(dá)

       Trop-2（人滋養(yǎng)細(xì)胞表面抗原2）是一種跨膜糖蛋白，具有細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)成分，與多種細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑有關(guān)，包括細(xì)胞內(nèi)鈣轉(zhuǎn)導(dǎo)、MAPK信號(hào)傳導(dǎo)途徑、RAF、NF-κB和Cyclin D/E等。

       Trop-2是新興的乳腺癌治療靶點(diǎn)，在三陰性乳腺癌（TNBC）、HR+/HER2-乳腺癌患者中表達(dá)非常高。除此之外，Trop-2在胰腺癌、肺癌、乳腺癌、子宮癌和卵巢癌等腫瘤中也處于高表達(dá)狀態(tài)[1]。

       而且，在胰腺癌、膽管癌、宮頸癌、胃癌等多種實(shí)體瘤中，Trop-2高表達(dá)也被發(fā)現(xiàn)與預(yù)后不良相關(guān)，這些特征無不預(yù)示著Trop-2會(huì)成為一個(gè)腫瘤治療的良好靶點(diǎn)。

       PART.

       02

       第一款獲批上市的Trop-2 ADC藥物

       年銷售額即將突破十億美元

       目前，靶向Trop-2有放射免疫療法、抗體藥物聯(lián)合傳統(tǒng)化療、化學(xué)抑制劑療法及ADC等，其中ADC藥物進(jìn)展最快。

       截至目前，只有一款Trop-2 ADC藥物Trodelvy（sacituzumab govitecan，戈沙妥珠單抗）被FDA和NMPA獲批上市。

       Trodelvy最初是由Immunomedics公司開發(fā)的靶向Trop-2的ADC，2020年9月，吉利德以210億美元收購Immunomedics，將Trodelvy收入囊中。

       Trodelvy是通過可水解的連接子（稱為CL2A），將人源化單克隆抗體hRS7IgG1κ（也稱為sacituzumab）與DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑伊立替康的活性代謝產(chǎn)物SN-38偶聯(lián)而得（圖1）[2]。

       Trodelvy于2020年4月被FDA提前1個(gè)半月加速批準(zhǔn)上市，用于二線或以上治療轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌成人患者。

       Trodelvy是FDA批準(zhǔn)的首 個(gè)治療三陰乳腺癌的ADC，也是首 個(gè)獲批的以Trop-2為靶標(biāo)的ADC藥物。

       Trodelvy自上市以來，首 個(gè)完整年度業(yè)績(jī)?yōu)?.8億美元，主要是因?yàn)門NBC和尿路上皮細(xì)胞癌（UC）患者用藥比例繼續(xù)增加，同時(shí)獲得多地監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)，進(jìn)一步推動(dòng)銷售增長(zhǎng)，今年每個(gè)季度的銷售額都以同比超過50%的增長(zhǎng)率在增加，按照這個(gè)增長(zhǎng)率預(yù)測(cè)2023年第四季度銷售額接近3億美元，加上前九個(gè)月7.65億美元的銷售額，今年的銷售額預(yù)測(cè)能達(dá)到10.65億美元，首次成功突破10億美元大關(guān)（圖2）。

       Trodelvy上市三年多銷售額就突破10億美元，主要得益于優(yōu)秀的臨床療效以及新適應(yīng)癥的獲批。

       PART.

       03

       FDA完全批準(zhǔn)和

       擴(kuò)展Trodelvy適應(yīng)癥

       Trodelvy在2020年4月被FDA加速批準(zhǔn)之后，于2021年4月被FDA完全批準(zhǔn)用于二線或以上治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（mTNBC）患者。

       此次批準(zhǔn)基于一項(xiàng)在529例不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移TNBC患者中進(jìn)行的多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)試驗(yàn)（ASCENT，NCT02574455）。

       研究結(jié)果顯示，在所有隨機(jī)組患者（有和沒有腦轉(zhuǎn)移）中，接受Trodelvy治療的患者的中位PFS為4.8個(gè)月，而接受化療的患者為1.7個(gè)月（HR 0.43;95% CI：0.35,0.54;p<0.0001）。中位總生存期（OS）分別為11.8個(gè)月和6.9個(gè)月（HR 0.51;95%CI：0.41,0.62;p<0.0001）[3]。

       2021年4月13日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)Trodelvy的第二項(xiàng)新的適應(yīng)癥，用于治療含鉑化療和PD-1/PD-L1抑制劑治療后的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。

       此次加速批準(zhǔn)是基于國際2期單臂TROPHY研究的數(shù)據(jù)。在112例療效可評(píng)估的患者中，27.7%接受Trodelvy治療的患者對(duì)治療有反應(yīng)，其中5.4%出現(xiàn)完全緩解，22.3%出現(xiàn)部分緩解，中位緩解持續(xù)時(shí)間為7.2個(gè)月（95%CI：4.7-8.6）[4]。

       2022年6月10日，Trodelvy（中文商品名：拓達(dá)維）被NMPA批準(zhǔn)用于既往至少接受過2種系統(tǒng)治療（其中至少一種治療針對(duì)轉(zhuǎn)移性疾?。┑牟豢汕谐木植客砥诨蜣D(zhuǎn)移性TNBC成人患者。

       Trodelvy獲得NMPA批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)1/2期IMMU-132-01研究結(jié)果：ORR為33.3%，包括3例CR，中位緩解持續(xù)時(shí)間為7.7個(gè)月，臨床獲益率（包括至少6個(gè)月的疾病穩(wěn)定）為45.4%，中位PFS為5.5個(gè)月，中位OS為13.0個(gè)月。

       2023年2月3日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Trodelvy用于接受過內(nèi)分泌治療且接受過≥2線系統(tǒng)治療（針對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病）的HR+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。這也是繼三陰性乳腺癌和尿路上皮癌外第三項(xiàng)被FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥。此次批準(zhǔn)基于III期TROPiCS-02研究的具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的無進(jìn)展生存期和總生存期數(shù)據(jù)。

       近期，Rugo等人在柳葉刀上公布了TROPiCS-02研究結(jié)果，截至2022年7月1日，543名患者被隨機(jī)分配到Trodelvy組（272例）和化療組（271例）。中位隨訪時(shí)間為12.5個(gè)月，543例患者中有390例死亡。

       研究結(jié)果顯示：與化療組相比，Trodelvy組總生存期顯著改善，Trodelvy組中位總生存期14.4個(gè)月，化療組中位總生存期11.2個(gè)月，HR為0.79（圖3）。

       Trodelvy是首 個(gè)能為既往接受過內(nèi)分泌治療、并至少接受過兩種化療的HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者帶來總生存期獲益的靶向Trop-2的ADC[5]。

       PART.

       04

       Trodelvy開展的臨床試驗(yàn)

       以及近期取得的積極結(jié)果

       Trodelvy作為吉利德腫瘤領(lǐng)域重磅產(chǎn)品，自然受到吉利德大力重視，在臨床上開展一系列臨床試驗(yàn)，圖4顯示部分臨床開展試驗(yàn)，可以看出Trodelvy正在積極開展新的適應(yīng)癥如轉(zhuǎn)移性NSCLC等，以及探索一線療法，增加藥物使用范圍，擴(kuò)展患者人群。

       9月10日，吉利德宣布了一項(xiàng)全球開放標(biāo)簽的II期EVOKE-02研究的早期數(shù)據(jù)，該研究評(píng)估了Trodelvy與默沙東的抗PD-1療法K藥（帕博利珠單抗）聯(lián)合或不聯(lián)合鉑類藥物治療既往未經(jīng)治療且無可操作基因組改變的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。

       EVOKE-02研究的初步分析包括兩個(gè)隊(duì)列的結(jié)果：Trodelvy聯(lián)合K藥一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀/非鱗狀NSCLC，PD-L1腫瘤比例評(píng)分（TPS）≥50%（隊(duì)列A），TPS<50%（隊(duì)列B）。

       在隊(duì)列A（n=29）中，確認(rèn)和未確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）為69%，疾病控制率（DCR）為 86%。在隊(duì)列B（n=32）中，確認(rèn)和未確認(rèn)的ORR為44%，DCR為78%。在兩個(gè)隊(duì)列中，ORR為56%，DCR為82%。在數(shù)據(jù)截止時(shí)，未達(dá)到中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR），兩個(gè)隊(duì)列在6個(gè)月時(shí)DoR率均為88%，EVOKE-02研究顯示出在一線轉(zhuǎn)移性NSCLC中的良好臨床活性[6]。

       PART.

       05

       小結(jié)

       Trop-2蛋白在多種腫瘤中高表達(dá)，如胰腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、膀胱癌、口腔鱗癌、卵巢癌和NSCLC等，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散等過程，其高表達(dá)與腫瘤患者生存期縮短及不良預(yù)后密切相關(guān)。

       在ADC領(lǐng)域中，Trop-2也成為繼HER2之后下一個(gè)被追逐的賽道。

       Trodelvy是第一款獲批的Trop-2 ADC產(chǎn)品，相繼獲批用于治療TNBC、UC和HR+/HER2-乳腺癌，在臨床上開展多項(xiàng)試驗(yàn)，也在沖向一線療法，不過Trodelvy也面前內(nèi)外競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，內(nèi)有臨床III期在研的Trop ADC產(chǎn)品Dato-DXd和SKB264（MK-2870）等，外有用于治療乳腺癌的強(qiáng)效藥物Enhertu等，未來能不能沖向20億美元需看后續(xù)表現(xiàn)，藥渡將帶你持續(xù)關(guān)注。