11月份剛剛過(guò)半，已有兩款創(chuàng)新藥傳來(lái)出海的好消息。

       先是11月8日，和黃醫(yī)藥的呋喹替尼獲得FDA批準(zhǔn)；17日，億一生物宣布，其研發(fā)的艾貝格司亭α注射液也獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)。

       如果加上上個(gè)月底，君實(shí)生物特瑞普利單抗的獲批，在不到一個(gè)月的時(shí)間里，已經(jīng)有三款創(chuàng)新藥成功闖關(guān)FDA，打入美國(guó)市場(chǎng)。

       經(jīng)歷過(guò)2021年的出海失利之年，2022年的低谷之后，創(chuàng)新藥出海的命運(yùn)齒輪已經(jīng)開(kāi)始轉(zhuǎn)動(dòng)。

       草蛇灰線，如今我們迎來(lái)出海密集收獲的節(jié)點(diǎn)，伏筆埋于多年之前。呋喹替尼于2007年合成最初的小分子結(jié)構(gòu)，澤布替尼研發(fā)始于2012年，特瑞普利單抗立項(xiàng)于2013年，西達(dá)基奧侖賽始于2014年……

       時(shí)間與技術(shù)層面的契合，猶如在合適的季節(jié)里選擇良田耕種，中國(guó)創(chuàng)新藥企在出海領(lǐng)域頻頻突圍便也不足為奇。

       據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，眼下已有7款國(guó)產(chǎn)新藥（包括創(chuàng)新藥和改良型新藥）成功闖關(guān)FDA，除此之外，還有替雷利珠單抗、卡瑞利珠單抗等多款產(chǎn)品正在排隊(duì)等待FDA最后的審批。

       風(fēng)云際會(huì)，好藥就應(yīng)該到更廣闊的天地去。而上述3款出海藥物，走出了3條完全不同的路徑：

       億帆醫(yī)藥的路徑告訴市場(chǎng)，“頭對(duì)頭”如何一步一步慢慢走；

       君實(shí)生物的策略告訴市場(chǎng)，差異化適應(yīng)癥有捷徑可走；

       和黃醫(yī)藥的出海告訴市場(chǎng)，如何借力用力最大 程度變現(xiàn)。

       這些先行者帶來(lái)的諸多能夠借鑒的寶貴經(jīng)驗(yàn)，或許值得行業(yè)關(guān)注。

       / 01 /

       三代長(zhǎng)效升白藥成功出海

       這是11月份第二款成功出海美國(guó)的創(chuàng)新藥。

       今年5月，億帆醫(yī)藥控股子公司億一生物的艾貝格司亭α注射液（F-627）獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，用于成年非髓性惡性腫瘤患者在接受容易引起發(fā)熱性 中性粒細(xì)胞減少癥的骨髓抑制性抗癌藥物治療時(shí)，降低以發(fā)熱性CIN為表現(xiàn)的感染發(fā)生率。

       這是億帆醫(yī)藥首 款獲批的創(chuàng)新藥。6個(gè)月后的今天，F(xiàn)-627又獲得了美國(guó)FDA批準(zhǔn)。

       大家都知道，由于化療引起的中性粒細(xì)胞減少癥，可能導(dǎo)致化療藥物劑量降低、化療時(shí)間延遲，并容易引起發(fā)熱和感染，影響癌癥患者生存質(zhì)量。

       早在1991年，全球首 個(gè)升白藥非格司亭就已經(jīng)上市，但由于半衰期短，2003年上市的聚乙二醇化修飾技術(shù)的長(zhǎng)效型升白藥培非格司亭問(wèn)世，整個(gè)療程只需注射一針，很快成為臨床中的標(biāo)準(zhǔn)用藥。

       近年來(lái)，長(zhǎng)效G-CSF藥物日益成為升白藥的主流，但其也存在一定局限性，其一是分子量較大，無(wú)法透過(guò)細(xì)胞膜或通過(guò)尿液排出；其二是一些患者在長(zhǎng)期使用聚乙二醇修飾的藥物后，體內(nèi)可能會(huì)產(chǎn)生一種抗體，導(dǎo)致再次用藥時(shí)可能產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)。這些都會(huì)體現(xiàn)為最終報(bào)告的較高的不良反應(yīng)率。

       而F-627是第三代長(zhǎng)效升白藥物，不需要聚乙二醇化，主要成分是人粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）雙分子和人免疫 球蛋白（hIgG2）Fc片段組成的重組融合蛋白，在達(dá)到較大分子量、延長(zhǎng)療效的同時(shí)也避免了不良反應(yīng)的發(fā)生。

       除此之外，不同于國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上常見(jiàn)的仿制已有升白藥物的思路，F(xiàn)-627是以一類大分子新藥進(jìn)行開(kāi)發(fā)，并且與原研藥進(jìn)行了頭對(duì)頭比較。

       全球多中心研究GC-627-05研究，F(xiàn)-627對(duì)比培非格司亭，達(dá)到非劣效結(jié)果。具體來(lái)說(shuō)，第1化療周期4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥平均持續(xù)時(shí)間，艾貝格司亭α組不劣于培非格司亭組（0.2天 vs. 0.2天)，達(dá)到臨床終點(diǎn)；安全性方面，SAE和導(dǎo)致停用的AE發(fā)生率較低，總體安全性與培非格司亭相當(dāng)。

       而在中國(guó)完成的關(guān)鍵性III期臨床試驗(yàn)中，接受F-627治療的病人在4個(gè)化療周期的中性粒細(xì)胞最低值高于原研非格司亭對(duì)照組；同時(shí)，第3化療周期4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率、3級(jí)和4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率低于原研非格司亭對(duì)照組。

       憑借這樣的數(shù)據(jù)，F(xiàn)-627成功闖關(guān)FDA。

       / 02 /

       呋喹替尼不到一年闖關(guān)FDA

       和黃醫(yī)藥的呋喹替尼是中國(guó)藥企出海浪潮下又一個(gè)成功上岸的創(chuàng)新藥。

       這是和黃醫(yī)藥研發(fā)的一種針對(duì)血管內(nèi)皮 生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)的高度選擇性酪氨酸激酶抑制劑，可以限制腫瘤血管的生成，進(jìn)而阻止腫瘤的生長(zhǎng)。

       相比起曾經(jīng)的出海受挫，此次和黃醫(yī)藥的出海頗為順利。從2022年12月向FDA提交呋喹替尼的新藥上市申請(qǐng)，而后獲得優(yōu)先評(píng)審，到今年11月8日正式獲批上市，用時(shí)不到一年。

       此次和黃醫(yī)藥出海選擇牽手武田制藥。1月，雙方簽訂合作，武田制藥獲得呋喹替尼全球獨(dú)家許可，開(kāi)展中國(guó)以外的呋喹替尼所有適應(yīng)癥的開(kāi)發(fā)、商業(yè)化和生產(chǎn)。

       不管采取何種出海方式，回到根本，一款新藥能否獲批還是取決于其臨床數(shù)據(jù)如何。

       呋喹替尼的FRESCO-2全球多中心III期研究結(jié)果表明，與安慰劑相比，呋喹替尼組在主要終點(diǎn)總生存期（OS）和關(guān)鍵次要終點(diǎn)無(wú)進(jìn)展生存期 (PFS) 均達(dá)到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的顯著延長(zhǎng)。

       具體而言，461例接受呋喹替尼治療的患者中位OS為7.4個(gè)月，而230例安慰劑組患者的中位OS為4.8個(gè)月；接受呋喹替尼治療的患者的中位PFS為3.7個(gè)月，而安慰劑組患者的則為1.8個(gè)月。

       除此之外，在注冊(cè)臨床入組患者群體層面，F(xiàn)RESCO-2共納入了14個(gè)國(guó)家超過(guò)150個(gè)研究中心的691名患者，其中日本患者占8%，其余均為歐美患者。這也滿足了FDA關(guān)于臨床試驗(yàn)人群多樣性的指導(dǎo)原則。

       綜合來(lái)看，呋喹替尼的成功出海，可謂水到渠成。

       / 03 /

       來(lái)自前行者們的出海啟示

       此前，多個(gè)國(guó)產(chǎn)新藥在FDA的闖關(guān)失敗，也說(shuō)明了中國(guó)創(chuàng)新藥出海之路絕非坦途，需要在研發(fā)申報(bào)能力、并購(gòu)整合能力、質(zhì)量管控能力、臨床數(shù)據(jù)質(zhì)量管理上與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)全面接軌。

       回看這些先行者的出海之路，或許能夠給予后來(lái)者啟示。

       億帆醫(yī)藥的路徑告訴市場(chǎng)，進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)，頭對(duì)頭臨床很重要，但并一定就要“頭鐵”到底。

       億帆醫(yī)藥目前其取得的還只是非劣性結(jié)果，按照億一生物CEO的說(shuō)法，艾貝格司亭a的臨床計(jì)劃將分為“兩步走”，第一步是先做非劣效性臨床研究，證明不遜于當(dāng)前市場(chǎng)上的藥物；第二步再針對(duì)其亮點(diǎn)設(shè)計(jì)相關(guān)的臨床試驗(yàn)，證明其在特色之處的優(yōu)效性。

       沒(méi)辦法，大部分biotech很難復(fù)制百濟(jì)神州這樣高舉高打的路線。即使是億帆醫(yī)藥的出海臨床所需的費(fèi)用也必然不菲，其在全球開(kāi)展臨床研究12項(xiàng)，納入中、美、歐、澳1265例受試者，中國(guó)患者占比不足1/3。從這一點(diǎn)來(lái)說(shuō)，行穩(wěn)才能致遠(yuǎn)。

       而“頭對(duì)頭”之外，也有捷徑可走，特瑞普利單抗則向我們展示了適應(yīng)癥差異化的價(jià)值。

       其憑借鼻咽癌這一特殊的適應(yīng)癥，用亞洲的臨床數(shù)據(jù)也打動(dòng)了FDA。在美國(guó)，鼻咽癌是一種極為沉重的負(fù)擔(dān)。發(fā)病率方面，雖然相對(duì)不高，為每10萬(wàn)人0.5例-2例，但問(wèn)題是患者很容易出現(xiàn)疾病進(jìn)展，成為R/M鼻咽癌。

       R/M鼻咽癌的常規(guī)挽救處理包括放療、化療和手術(shù)，效果均不能讓人滿意，該類患者的5年生存率中位數(shù)只有20%，因此市場(chǎng)亟須一款行之有效的新療法，這也是FDA愿意給特瑞普利單抗機(jī)會(huì)的核心原因。

       這也告訴市場(chǎng)，出海適應(yīng)癥的差異化選擇依然非常重要，這或許能夠起到事倍功半的效果。

       和黃醫(yī)藥的出海，則告訴市場(chǎng)如何借力用力。在遞交上市申請(qǐng)后，和黃醫(yī)藥選擇將變現(xiàn)節(jié)點(diǎn)前置，其與武田的合作，首付款為4億美元，監(jiān)管、開(kāi)發(fā)和商業(yè)銷售里程碑潛在付款達(dá)7.3億美元，此外還有基于凈銷售額的特許權(quán)使用費(fèi)。這些回報(bào)，對(duì)于一家biotech來(lái)說(shuō)，未嘗不是一個(gè)更有利的選擇。

       未來(lái)，出海這條路依舊難走，但卻是創(chuàng)新藥企繞不開(kāi)的路。

       不同的資源、能力和使命，決定了藥企不一樣的路線和節(jié)奏。但總歸是出海的路徑很多，關(guān)鍵是看如何探索。

       但不管怎么說(shuō)，當(dāng)越來(lái)越多藥企眼光不再局限于國(guó)境線之內(nèi)，借由出海的東風(fēng)，向國(guó)外藥物研發(fā)高地發(fā)起仰攻，整個(gè)行業(yè)的發(fā)展，也將不可同日而語(yǔ)。