近日，Kymera Therapeutics宣布，公司在研藥物KT-474（SAR444656）的1期臨床試驗取得積極結(jié)果：該藥物對緩解化膿性汗腺炎(HS)和特應(yīng)性皮炎(AD)患者的疾病負(fù)擔(dān)和癥狀產(chǎn)生了積極的作用，且在中度至重度疾病患者中觀察到了全身抗炎作用。

       據(jù)悉，KT-474是一種IRAK4降解劑，而IRAK4是細(xì)胞內(nèi)絲氨酸-蘇氨酸激酶IRAK家族的成員之一。當(dāng)白介素-1受體（IL-1R）或者Toll樣受體（TLR）與配體結(jié)合后，IRAK-4能夠介導(dǎo)信號傳導(dǎo)，激活下游炎癥因子的表達。其在全身炎癥反應(yīng)中作用重大，能夠作為治療各種炎癥相關(guān)性疾病的一個有效潛在靶點。

       除了在自體免疫與炎癥性疾病的潛在治療用途，大量體外、動物甚至人體臨床試驗證實，IRAK4抑制還可用于治療實體瘤、血液腫瘤、骨髓增生異常綜合征、糖尿病性腎病與神經(jīng)損傷等多種疾病的治療，從而使靶向該激酶的先導(dǎo)化合物的開發(fā)成為當(dāng)前的熱點之一，目前已有多個IRAK4抑制劑/降解劑已經(jīng)進入臨床試驗階段。

       本文在分析總結(jié)了試驗階段中的IRAK4抑制劑/降解劑的基礎(chǔ)上，還對相關(guān)臨床試驗承辦人最新的專利布局進行簡單分析，以供讀者了解這一領(lǐng)域的研發(fā)方向與關(guān)鍵公司的研發(fā)策略。

       01

       專利檢索與分析

       納入分析的專利符合以下標(biāo)準(zhǔn)：

       ①PCT專利

       ②IRAK4抑制劑/降解劑的化合物專利

       ③公開年為2019年及以后

       ④最新公開的三件專利

       由于大部分專利的標(biāo)題化合物具有高度的可變性，本文在列舉了活性較佳的標(biāo)題化合物性化合物（O.E），還列舉了較大（L.E）與較?。⊿.E）的標(biāo)題化合物，以提高所列化合物的結(jié)構(gòu)代表性。

       02

       結(jié)果

       01 阿斯利康

       臨床試驗階段的在研藥物

       最新化合物專利布局

       WO2022122876

       該專利合成并公開了約120個2-環(huán)己基-4-烷氨基-2H-吲唑-5-羧酰胺類化合物的IRAK4抑制相關(guān)活性，各化合物中的羧酰胺的氨基均為5-6稠合芳香雙環(huán)取代。其中的代表化合物如下表所示。

       WO2023152349

       該專利公開了約30個2-環(huán)己基-4-烷氨基-2H-吲唑-5-羧酰胺類化合物的IRAK4抑制活性，其羧酰胺的氨基為氧代吡啶取代，其中代表化合物如下表所示。

       該專利的部分標(biāo)題化合物對cKit激酶亦有良好的抑制活性。

       02 Bayer

       臨床試驗階段的在研藥物

       最新化合物專利布局

       該專利公開了約250個1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺類化合物的IRAK4抑制活性，其中代表化合物如下表所示。

       03 Aurigene & Curis

       臨床試驗階段的在研藥物

       最新化合物專利布局

       2019年至今，未公示Aurigene或Curis申請的任何IRAK4相關(guān)化合物PCT專利

       04 吉利德

       臨床試驗階段的在研藥物

       最新化合物專利布局

       WO2020036830

       該專利公開了約70個7-(4-氨基吡啶-2-基)吡 咯并[1,2-b]噠嗪-3-腈類化合物IRAK4抑制活性，各化合物結(jié)構(gòu)中吡啶環(huán)的5-位多為不同形式的三唑基取代。其中的代表化合物如下表所示。

       WO2020036979

       該專利公開了約80個7-(4-氨基吡啶-2-基)吡 咯并[1,2-b]噠嗪-3-腈類化合物的IRAK4抑制活性，與WO-830專利的主要區(qū)別在于，該專利標(biāo)題化合物吡啶環(huán)的5-位多為(R)-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)氨基甲?；〈搨?cè)鏈亦存在于多個其他申請人的IRAK4抑制劑專利的標(biāo)題化合物中。

       該專利的代表化合物如下表所示。

       WO2020036986

       該專利公開了以下表中的化合物為代表的約350個5-(1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-4-胺類IRAK4抑制劑的相關(guān)活性，其中吡啶環(huán)的2-位取代的二環(huán)稠合體系的多個環(huán)原子可在C與N之間切換。與前兩件專利相比的主要區(qū)別在于，吡啶-5-位為噻二唑取代。

       05 Kymera Therapeutics,Inc

       臨床試驗階段的在研藥物

       最新化合物專利布局

       Kymera Therapeutics,Inc是一家專注于PROTAC技術(shù)開發(fā)的公司，2019年以后公開的相關(guān)專利亦均以IRAK4降解劑為發(fā)明主題。

       WO2022236339

       該專利僅公開了一個氘代IRAK4降解劑的相關(guān)活性，其結(jié)構(gòu)如下式所示。

       該降解劑在OCI-LY10細(xì)胞活力試驗中測得的表觀DC50在100~500nM之間。各代表化合物的結(jié)構(gòu)式從左到右依次為IRAK4結(jié)合部分、連接子與泛素E3連接酶結(jié)合部分。

       此外，WO2023137439還以上式IRAK4降解劑非氘代物的組合物作為發(fā)明主題，提示該IRAK4降解劑進行了深入的研究。

       WO2023147594

       該專利公開了700余個如下表中的化合物所代表的IRAK4降解劑。

       WO2023192586

       該專利公開了以下表中化合物為代表的約100個IRAK4降解劑的相關(guān)活性，各代表化合物的結(jié)構(gòu)式從左到右依次為IRAK4結(jié)合部分、連接子與KLHDC2結(jié)合部分。

       06 Rigel Pharmaceuticals

       臨床試驗階段的在研藥物

       最新化合物專利布局

       WO2021041898

       該專利雖然對100余種通式如下式所示的IRAK4抑制劑提出了權(quán)利要求，但未公開具體化合物的IRAK4抑制活性。

       WO2023183377

       該專利僅公開了4個嘧啶-2-基吡 咯類IRAK4抑制劑的相關(guān)活性，其中活性數(shù)據(jù)最多的標(biāo)題化合物與對照化合物的結(jié)構(gòu)如下表所示。

       WO2023192479

       該專利公開了約40個稠合芳香三環(huán)類IRAK4抑制劑的相關(guān)活性，各化合物的三環(huán)體系均通過氧甲基與吡 咯烷酮環(huán)相連。

       代表化合物結(jié)構(gòu)式如下表所示。

       上表中各代表化合物與輝瑞公司中止臨床試驗的Zimlovisertib(PF-06650833結(jié)構(gòu)如下式所示)具有高度的結(jié)構(gòu)相似性。

       07 上海美悅生物科技

       臨床試驗階段的在研藥物

       最新化合物專利布局

       WO2020135513

       該專利公開了約40個N-(2H-吲唑-5-基)吡啶-2-羧酰胺類IRAK4抑制劑的相關(guān)活性，所述的吡啶環(huán)還可以苯環(huán)稠合成喹啉環(huán)。代表化合物如下表所示。

       WO2021057785

       該專利亦以N-(2H-吲唑-5-基)吡啶-2-羧酰胺類IRAK4抑制劑為其發(fā)明主題，與WO-513專利的主要差別在于，該專利標(biāo)題化合物結(jié)構(gòu)中的吡啶氧化成N-氧化物。選自約25個有活性數(shù)據(jù)的化合物中的代表化合物如下表所示。

       此外，WO2022194252與CN115252609分別以結(jié)構(gòu)如下式所示的IRAK4抑制劑的晶型與組合物作為主要的發(fā)明主題，提示該IRAK4抑制劑進行了深入的研究。

       08 正大天晴

       臨床試驗階段的在研藥物

       最新化合物專利布局

       雖然2019年以來未公開正大天晴申請的任何IRAK4相關(guān)的化合物PCT專利，但WO2021147968以結(jié)構(gòu)如下所示的IRAK4抑制劑的鹽及鹽的晶型作為發(fā)明主題，提示正大天晴很可能對該IRAK4抑制劑進行了深入研究。

       03

       小結(jié)

       雖然多篇論文顯示，IRAK4是當(dāng)前先導(dǎo)化合物開發(fā)的熱門靶點之一，但暫無化合物成功上市，且在研先導(dǎo)化合物大部分處于臨床前與早期臨床試驗階段。另外，輝瑞公司與Evommune分別放棄了已經(jīng)進入臨床試驗階段的Zimlovisertib與EVO-101，提示這一領(lǐng)域新藥開發(fā)面臨較大的挑戰(zhàn)。

       本文的專利分析顯示，大部分IRAK4抑制劑/降解劑的臨床試驗承辦方在近年都有一定數(shù)量的化合物專利布局，說明其一直在努力尋找更優(yōu)化的先導(dǎo)化合物。各專利的標(biāo)題化合物類型以小分子抑制劑居多，基于PROTAC技術(shù)的抑制劑開發(fā)是這一領(lǐng)域的重點方向之一。