細(xì)胞療法賽道，正在上演一出冰與火之歌。

       少數(shù)公司商業(yè)化高歌猛進(jìn)，絕大多數(shù)公司卻在經(jīng)歷最糟糕的一年。

       日前，Notch Therapeutics，這家位于加拿大的細(xì)胞治療生物技術(shù)公司正在關(guān)閉其溫哥華實(shí)驗(yàn)室。

       一個(gè)出現(xiàn)在LinkedIn的帖子稱，公司之所以關(guān)閉實(shí)驗(yàn)室，部分原因是為了“在這些外部充滿挑戰(zhàn)和動(dòng)蕩的時(shí)期保持運(yùn)營(yíng)效率”。

       然而，溫哥華實(shí)驗(yàn)室雖然只是Notch三個(gè)細(xì)胞治療中心中的一個(gè)，但卻是公司總部。這似乎又透露出了不一樣的信息。

       在LinkedIn的另一篇帖子中，Notch的首席執(zhí)行官David Main表示，“縮減組織規(guī)模從來(lái)都不是一件愉快的事。”

       但在經(jīng)歷不愉快的同時(shí)，這位CEO也主動(dòng)當(dāng)起了“掮客”，他在LinkedIn上希望依然開放職位的組織伸出援手，以便自己解雇的員工擁有新的就業(yè)機(jī)會(huì)。

       這也側(cè)面反映出細(xì)胞療法當(dāng)下面臨的艱難處境。

       不只是Notch，已經(jīng)在美股上市的細(xì)胞療法公司的處境都不容樂觀。除了傳奇生物依然堅(jiān)挺，F(xiàn)ATE、Allogene等曾經(jīng)名聲顯赫的公司，如今股價(jià)均經(jīng)歷了“膝蓋斬”。國(guó)內(nèi)CAR-T療法的先驅(qū)，不管是商業(yè)化還是股價(jià)，也都難言出色。

       國(guó)內(nèi)外這些選手的落寞，似乎也預(yù)示著，細(xì)胞療法的出清正在加速。

       / 01 /

       資金的難以為繼

       2017年，CAR-T療法進(jìn)入商業(yè)化元年，也徹底點(diǎn)燃了細(xì)胞療法賽道的熱度。全球范圍內(nèi)，大批初創(chuàng)公司，帶著夢(mèng)想與資金入局。

       畢竟，先驅(qū)Kymriah和Yescarta只是細(xì)胞療法的序幕，還有諸多痛點(diǎn)沒能解決。

       Notch就是想要后來(lái)居上的選手之一。借著多倫多Sunnybrook研究所的技術(shù)，Notch向外界講述了一個(gè)克服傳統(tǒng)CAR-T療法的痛點(diǎn)“可擴(kuò)展性和一致性”的故事。

       這家公司押注的是誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）路線。

       大家都知道，大多數(shù)細(xì)胞療法面臨的痛點(diǎn)，是需要基于患者自體細(xì)胞進(jìn)行“按需定制”：這導(dǎo)致，每個(gè)患者自己的細(xì)胞必須被提取出來(lái)，在體外進(jìn)行基因改造，然后輸送回患者，整個(gè)過程費(fèi)時(shí)費(fèi)財(cái)，存在可及性、可負(fù)擔(dān)性等諸多問題。

       iPSC恰恰可以解決這一痛點(diǎn)。iPSC可以分化成具有不同功能的細(xì)胞，例如，分化為人體衛(wèi)士T細(xì)胞，或NK細(xì)胞，甚至是更多品類細(xì)胞。而且，由于iPSC具有無(wú)限復(fù)制能力，具備低成本、批量生產(chǎn)的可能，能夠源源不斷地為我們提供“武器”。

       也正因此，Notch很快獲得了產(chǎn)業(yè)選手的認(rèn)可。2021年，Notch拿到了包括Allogene在內(nèi)參與的A輪融資，總額達(dá)到8500萬(wàn)美元。

       然而，后續(xù)的資本寒冬，打了Notch一個(gè)措手不及。完成A輪融資至今，Notch再也沒能獲得資本的青睞。從這一點(diǎn)來(lái)說(shuō)，Notch今日的關(guān)停、裁員實(shí)屬必然。

       當(dāng)然，受到資金之困的不僅是Notch。成立于2012年，累計(jì)融資額達(dá)到2.5億美元的細(xì)胞療法老將Tessa，也于今年宣布停止公司運(yùn)營(yíng)，進(jìn)入破產(chǎn)清算程序。

       就連已經(jīng)上市的公司，比如FATE、Century，也陷入了資金困境，不得不大幅裁員砍項(xiàng)目來(lái)維持公司的生存。

       這些公司的經(jīng)歷，都凸顯了寒冬之中細(xì)胞療法的真實(shí)處境。

       / 02 /

       講述故事的層層挑戰(zhàn)

       資金的難以為繼只是困境的表象，更深層次的原因還在于技術(shù)本身未被證明。

       曾是iPSC領(lǐng)域超級(jí)明星公司FATE的經(jīng)歷，便是最好 的例證。靠著細(xì)胞療法的東風(fēng)，F(xiàn)ATE市值一度超過百億美金。

       然而，2021年以來(lái)，其先后公布的糟糕臨床數(shù)據(jù)，持續(xù)讓市場(chǎng)失去信心、耐心。這也導(dǎo)致了其股價(jià)的崩塌。巔峰時(shí)期，F(xiàn)ATE股價(jià)超過121美元，如今則只剩下2.64美元，令人唏噓。

       同樣處境的還有Allogene。作為同種異體CAR-T的先驅(qū)，Allogene曾備受市場(chǎng)期待，然而其臨床數(shù)據(jù)卻一再告訴市場(chǎng)：同種異體細(xì)胞療法，不僅在療效層面沒有優(yōu)勢(shì)，安全性方面更有待提升。

       這預(yù)示了異體CAR-T要想成為game changer還有很長(zhǎng)的路要走，這也讓Allogene的股價(jià)經(jīng)歷了腰斬再腰斬。目前，Allogene最新股價(jià)為3.96美元，只有高點(diǎn)的7%。

       在研發(fā)之外，安全性問題仍是CAR-T療法無(wú)法規(guī)避的問題。

       今年上半年，藍(lán)鳥生物子公司2seventy bio宣布，F(xiàn)DA 暫停了其針對(duì)急性髓性白血病的試驗(yàn)性 CAR-T 細(xì)胞療法的I期試驗(yàn)，原因是有患者在臨床中死亡。

       與此同時(shí)，產(chǎn)業(yè)化問題也給這些入局者們帶來(lái)了重重挑戰(zhàn)。

       7月10日，Hemogenyx Pharmaceuticals宣布，因?yàn)槁《旧a(chǎn)過程中出現(xiàn)的“剪接缺陷”，導(dǎo)致其CAR-T療法按下暫停鍵。

       而國(guó)內(nèi)的CAR-T療法先驅(qū)，則遇到了商業(yè)化困局。難以打開的銷售局面、持續(xù)巨額的虧損，讓市場(chǎng)難免憂慮它們的未來(lái)。

       的確，在商業(yè)化端、研發(fā)端乃至產(chǎn)業(yè)化端，細(xì)胞療法都有極大的提升空間。但這些肉眼可見的可提升領(lǐng)域，突圍并不容易。換句話說(shuō)，CAR-T療法的故事沒那么好講。

       這也導(dǎo)致，后續(xù)的結(jié)果與此前極高的熱度形成鮮明反差，最終，種種困局在所難免。

       / 03 /

       企業(yè)的生死分化

       細(xì)胞療法的發(fā)展經(jīng)歷或許也不會(huì)讓人感到意外。畢竟，生物科技任何領(lǐng)域的發(fā)展，從來(lái)都是螺旋上升的。

       雖然我們能夠改造T細(xì)胞，獲得精準(zhǔn)打擊癌細(xì)胞的武器，但也只是增加了一種手段而已。

       對(duì)于細(xì)胞本身、腫瘤微環(huán)境等諸多方面，我們的認(rèn)知還處于初級(jí)階段。這也必然會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞療法的發(fā)展很難一帆風(fēng)順，除了少部分上岸的選手，大部分企業(yè)可能都會(huì)面臨各種各樣的挑戰(zhàn)。

       不過，一個(gè)好的信號(hào)是，已上市藥物的銷售額表現(xiàn)，仍在向著超預(yù)期的方向前進(jìn)。今年上半年，不管是吉利德還是百時(shí)美施貴寶，或是國(guó)內(nèi)的傳奇生物，它們的商業(yè)化藥物均展現(xiàn)了極為強(qiáng)勁的增長(zhǎng)趨勢(shì)。

       這也是細(xì)胞療法有別于大部分領(lǐng)域的地方。這些已上市藥物突出的表現(xiàn)，已經(jīng)證明了這一領(lǐng)域商業(yè)模式的可行性，將會(huì)進(jìn)一步敦促越來(lái)越多的后來(lái)者尋找突圍的機(jī)會(huì)。

       毋庸置疑的是，隨著我們對(duì)CAR-T療法研究的持續(xù)深入，痛點(diǎn)會(huì)被不斷攻克，市場(chǎng)的情緒也會(huì)被繼續(xù)點(diǎn)燃。就拿實(shí)體瘤來(lái)說(shuō)，一旦實(shí)體瘤領(lǐng)域有所突破，屆時(shí)全球細(xì)胞療法的熱度將會(huì)遠(yuǎn)超過去。

       但在此之前，市場(chǎng)的劇烈波動(dòng)會(huì)帶來(lái)行業(yè)的淘汰和整合，而這將深度影響全球細(xì)胞療法產(chǎn)業(yè)。

       分化必然會(huì)到來(lái)。只有經(jīng)過歷練活下來(lái)的企業(yè)，才能繼續(xù)留在場(chǎng)上。