化療作為目前治療癌癥最重要的手段之一，但可能引起的毒副作用很多，而骨髓抑制性毒性在其中比較常見(jiàn)。中性粒細(xì)胞減少癥是骨髓抑制性化療藥物引起的主要不良事件，是骨髓抑制性化療最嚴(yán)重的血液學(xué)毒性。減少化療相關(guān)中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生，是保證足劑量化療或劑量密集化療的根本。

       因此，“升白藥”對(duì)癌癥患者的治療非常重要，經(jīng)過(guò)升級(jí)迭代，舊戰(zhàn)場(chǎng)已非常成熟，新戰(zhàn)場(chǎng)正在急速擴(kuò)容。

       國(guó)產(chǎn)迭代表現(xiàn)不俗

       中性粒細(xì)胞減少癥是骨髓抑制性化療藥物引起的主要不良事件，可嚴(yán)重影響化療藥物相對(duì)劑量強(qiáng)度與既定周期，導(dǎo)致化療藥物劑量降低或治療延遲，最終難以達(dá)到預(yù)期療效；其嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間與感染，甚至死亡風(fēng)險(xiǎn)直接相關(guān)，可能導(dǎo)致嚴(yán)重感染等并發(fā)癥，甚至死亡的發(fā)生。

       為此，各版本專(zhuān)家共識(shí)和用藥指南都指出，預(yù)防或治療中性粒細(xì)胞減少癥是保證足劑量化療或劑量密集化療的根本，并強(qiáng)調(diào)了重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（rhG-CSF）是防治腫瘤放化療引起的中性粒細(xì)胞減少癥的有效藥物。

       CSF俗稱(chēng)“升白藥”，隨著研究和技術(shù)工藝改進(jìn)，已經(jīng)進(jìn)行了三次迭代。

       第一代G-CSF為短效型產(chǎn)品，全球首 個(gè)中性粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）是非格司亭，由美國(guó)安進(jìn)公司研發(fā)。它的研發(fā)起始于1985年，當(dāng)時(shí)研究者從人膀胱癌細(xì)胞株中純化和精制得到G-CSF，由大腸桿菌表達(dá)，含有175個(gè)氨基酸，無(wú)糖基化修飾的非格司亭在人體半衰期為3.5小時(shí)，于1991年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。

       另一個(gè)是由日本Chugai Pharmaceutical開(kāi)發(fā)的重組rhG-CSF產(chǎn)品來(lái)格司亭，1993年在歐洲獲準(zhǔn)上市。來(lái)格司亭是在哺乳動(dòng)物細(xì)胞CHO產(chǎn)生的重組蛋白，含有174個(gè)氨基酸，并具有糖基化修飾，在人體半衰期約為3小時(shí)。通常在化療后24小時(shí)后注射，每天一次。

       第二代G-CSF為長(zhǎng)效型產(chǎn)品，首 個(gè)長(zhǎng)效性G-CSF培非格司亭也由美國(guó)安進(jìn)公司率先研發(fā)，于2002年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，每個(gè)化療周期注射一次。培非格司亭是在非格司亭的蛋白分子的N-端進(jìn)行了聚乙二醇化修飾（20 kD-PEG）。修飾后的培非格司亭半衰期從非格司亭的3.5小時(shí)增加到15~80小時(shí)，方便了病人的臨床使用。

       第三代G-CSF為長(zhǎng)效和強(qiáng)效型產(chǎn)品，艾貝格司亭α目前被市場(chǎng)認(rèn)為是全球首 個(gè)第三代G-CSF，由億帆醫(yī)藥控股子公司億一生物自主研發(fā)。由于G-CSF受體的激活必須通過(guò)G-CSF配體的雙分子聚合過(guò)程，聚乙二醇化修飾后的G-CSF和G-CSF受體的親合力降低，同時(shí)第一代和第二代重組人G-CSF都是G-CSF單分子。基于此，億一生物開(kāi)發(fā)了艾貝格司亭α重組人粒細(xì)胞集落刺激因子-Fc融合蛋白（rhG-CSF-Fc），其含有兩個(gè)G-CSF分子，即G-CSF二聚體，從空間結(jié)構(gòu)上更容易形成G-CSF配體-受體二聚體復(fù)合物。

       據(jù)悉，艾貝格司亭α是目前唯一一款與短效原研藥“非格司亭”和長(zhǎng)效原研藥“培非格司亭”同時(shí)進(jìn)行大樣本量頭對(duì)頭研究的G-CSF藥物，根據(jù)艾貝格司亭α在中國(guó)、歐洲及美國(guó)分別開(kāi)展的三項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在一些具有臨床意義的指標(biāo)上，艾貝格司亭α臨床療效優(yōu)于原研短效G-CSF（非格司亭）和長(zhǎng)效G-CSF（培非格司亭Neulasta）。

       在中國(guó)完成的關(guān)鍵性III期臨床試驗(yàn)中，接受艾貝格司亭α治療的病人在4個(gè)化療周期的中性粒細(xì)胞最低值高于原研非格司亭對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)，第3化療周期4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率、3級(jí)和4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率低于原研非格司亭對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

       第二代G-CSF采用聚乙二醇修飾技術(shù)的長(zhǎng)效藥物具有一定的局限性，主要體現(xiàn)在兩個(gè)方面：一是聚乙二醇修飾技術(shù)主要是通過(guò)將有效成分包裹在內(nèi)部，使得整體分子量變大，無(wú)法透過(guò)細(xì)胞膜或通過(guò)尿液排出，進(jìn)而可長(zhǎng)時(shí)間停留在血液中。但外層的包裹可能會(huì)影響核心有效成分與骨髓中影響中性粒細(xì)胞分化的受體結(jié)合，這使得體外研究中長(zhǎng)效藥物的活性要低于短效藥物，因此如果想要達(dá)到同樣的療效就需使用更大的劑量；二是一些患者在長(zhǎng)期使用聚乙二醇修飾的藥物后，體內(nèi)可能會(huì)產(chǎn)生一種抗體，導(dǎo)致再次用藥時(shí)可能產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)，此外還可能出現(xiàn)骨骼及骨骼肌的疼痛，這些都會(huì)體現(xiàn)為最終報(bào)告的較高的不良反應(yīng)率。

       艾貝格司亭α作為第三代長(zhǎng)效rhG-CSF，基于Fc融合蛋白技術(shù)，在達(dá)到較大分子量、延長(zhǎng)療效的同時(shí)也很好的避免了不良反應(yīng)的發(fā)生。

       作為First-in-class的第三代長(zhǎng)效G-CSF，艾貝格司亭α的市場(chǎng)前景十分令人期待。但是在競(jìng)爭(zhēng)者不斷涌出的當(dāng)下，一場(chǎng)激烈的廝殺在所難免。

       百億市場(chǎng)戰(zhàn)國(guó)時(shí)代

       國(guó)內(nèi)市場(chǎng)中，根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，中國(guó)已上市的升白藥類(lèi)藥物（包括中藥制劑、小分子化藥等）總市場(chǎng)規(guī)模大約為100億元，其中長(zhǎng)效G-CSF產(chǎn)品銷(xiāo)售額64.79億元，短效G-CSF銷(xiāo)售額23.04億元。

       短效G-CSF市場(chǎng)中，我國(guó)首 個(gè)上市產(chǎn)品為日本協(xié)和麒麟進(jìn)口產(chǎn)品，后陸續(xù)被30余家國(guó)內(nèi)藥企仿制，目前競(jìng)爭(zhēng)較為充分。參與企業(yè)主要有齊魯制藥、長(zhǎng)春高新，九源基因、特寶生物、雙鷺?biāo)帢I(yè)等。

       其中，根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，2022年，齊魯制藥占據(jù)最大市場(chǎng)份額，銷(xiāo)售額7.29億元，市占率32.54%；特寶生物、九源基因和雙鷺?biāo)帢I(yè)分列二、三、四位，市占率分別為9.34%、8.98%和8.40%。日本協(xié)和麒麟退居第五位，市占率7.36%。

       長(zhǎng)效G-CSF市場(chǎng)，增速迅猛，市場(chǎng)份額由2014年的1%增長(zhǎng)至2022年的64%。

       2011年，由石藥百克研發(fā)的聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液（商品名：津優(yōu)力）獲批，是我國(guó)第一個(gè)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的長(zhǎng)效重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液。此后，2015年，齊魯制藥的新瑞白獲批上市，恒瑞醫(yī)藥的硫培非格司于2018年獲批。

       截至目前，國(guó)內(nèi)長(zhǎng)效G-CSF已有7款，新時(shí)代藥業(yè)的PEG-hG-CSF（商品名：申力達(dá)）于2021年5月獲批；上文提到的億帆醫(yī)藥的艾貝格司亭α于2023年5月獲批；特寶生物的拓培非格司亭（商品名：珮金）于2023年6月獲批；最新獲批的是雙鷺?biāo)帢I(yè)的PEG-hG-CSF（商品名：久立），于2023年9月獲批。

       這其中，特寶生物的拓培非格司亭為1類(lèi)新藥，采用了40kD Y型分支聚乙二醇（PEG）分子對(duì)重組人粒細(xì)胞刺激因子（rhG-CSF）進(jìn)行修飾，并通過(guò)選擇性修飾和制備工藝，以N端氨基酸和第17位賴(lài)氨酸（K17）作為主要修飾位點(diǎn)，在藥物半衰期、有效血藥濃度的穩(wěn)定性和降低藥物使用劑量和不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)上具有一定優(yōu)勢(shì)。

       相較于已上市長(zhǎng)效產(chǎn)品，YPEG-G-CSF半衰期獲得進(jìn)一步延長(zhǎng)，通過(guò)適當(dāng)降低了腎臟對(duì)藥物的濾過(guò)作用及適當(dāng)延長(zhǎng)藥物半衰期，希望達(dá)到在保證療效前提下，較大幅度降低藥物劑量，在降低使用藥品產(chǎn)生的不良反應(yīng)和降低藥品生產(chǎn)成本方面可能具有一定的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。

       市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局中，根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，2022年，國(guó)內(nèi)長(zhǎng)效G-CSF呈現(xiàn)三足鼎立模式，其中石藥百克銷(xiāo)售額25.99億元，市占率40.12%；齊魯制藥銷(xiāo)售額22.78億元，市占率35.16%；恒瑞醫(yī)藥銷(xiāo)售額15.53億元，市占率23.96%。新時(shí)代藥業(yè)面對(duì)這些巨無(wú)霸似乎無(wú)能為力，市占率僅0.76%。

       結(jié)語(yǔ)

       在研項(xiàng)目方面，目前國(guó)內(nèi)還有多家藥企布局長(zhǎng)效G-CSF，包括九源基因、泰康生物、科興制藥等。可以說(shuō)，往后的G-CSF越發(fā)的熱鬧，而熱鬧之后，可能面臨集采的風(fēng)險(xiǎn)。但不管怎樣，我們高興看到國(guó)內(nèi)的G-CSF沒(méi)有多少外資的身影。競(jìng)爭(zhēng)激烈之下，患者是最大受益者，這才是醫(yī)藥研發(fā)最重要的意義所在。后續(xù)發(fā)展如何，藥渡還將持續(xù)關(guān)注。