近日，百濟(jì)神州宣布與昂勝醫(yī)藥（Ensem Therapeutics）達(dá)成合作，獲得后者差異化CDK2抑制劑ETX-197的全球獨(dú)家授權(quán)，Ensem 將獲得一筆未披露的預(yù)付款以及后期里程碑付款，總額高達(dá)13.3億美元。

       百濟(jì)神州總價(jià)近百億元的引進(jìn)操作乍看似乎讓人有點(diǎn)費(fèi)解，畢竟主角ETX-197尚處于準(zhǔn)備提交試驗(yàn)性新藥(IND)申請(qǐng)階段，但細(xì)看，方知百濟(jì)神州在CDK抑制劑的布局上煞費(fèi)苦心。

       源起CDK4/6，劍指乳腺癌“金庫(kù)”

       細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）家族成員，在細(xì)胞周期調(diào)節(jié)及細(xì)胞轉(zhuǎn)錄過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。通常在多種癌癥中被過(guò)度激活，是癌細(xì)胞異常生長(zhǎng)的關(guān)鍵組成部分，明確的機(jī)制，也使得CDK抑制劑在腫瘤治療領(lǐng)域，具有極強(qiáng)的潛力。

       依據(jù)功能分類CDK靶點(diǎn)可分為兩類： 一類CDK參與細(xì)胞周期調(diào)控，主要包括CDK1、CDK2、CDK4、CDK6等；一類CDK參與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，主要包括CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11等。

       在過(guò)去的20年中，CDK抑制劑的開(kāi)發(fā)逐漸打開(kāi)，從第一代泛抑制劑到第三代的高選性抑制劑，CDK抑制劑的開(kāi)發(fā)逐漸被打開(kāi)，并取得了巨大的進(jìn)步，尤其是選擇性雙重CDK4/6抑制劑，在乳腺癌領(lǐng)域展現(xiàn)出了強(qiáng)大的臨床療效和安全性，為HR+/HER2-乳腺癌患者的精準(zhǔn)治療帶來(lái)了突破性進(jìn)展與革命性變化，已獲得了國(guó)內(nèi)外多部用藥指南推薦，成為當(dāng)下乳腺癌的一線療法，上市后迅速在乳腺癌市場(chǎng)占領(lǐng)一席之地。

       數(shù)據(jù)顯示，全球乳腺癌藥物市場(chǎng)規(guī)模2022年已達(dá)315億美元，其中HER2靶向藥物和CDK4/6抑制劑占比最多。

       全球已有5種CDK4/6抑制劑上市，包括哌柏西利（輝瑞），阿貝西利（禮來(lái)），瑞波西利（諾華），曲拉西利（G1/先聲藥業(yè)）、達(dá)爾西利（恒瑞），除了恒瑞的達(dá)爾西利，其它四種都在美國(guó)上市。

       根據(jù)各企業(yè)財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)，除達(dá)爾西利，其他4款已披露銷售數(shù)據(jù)的CDK4/6抑制劑2022年總銷售額達(dá)88.6億美元，約占全球乳腺癌市場(chǎng)份額的30%。2023上半年，CDK4/6抑制劑銷售額持續(xù)增加，已披露銷售數(shù)據(jù)的哌柏西利、阿貝西利、瑞波西利三款累計(jì)銷售額已達(dá)到50億美元。

       據(jù)弗若斯特沙利文預(yù)測(cè)，到2030年全球乳腺癌藥物市場(chǎng)規(guī)模降達(dá)到699億美元，超級(jí)乳腺癌大市場(chǎng)給CDK4/6抑制劑創(chuàng)造了極大的成長(zhǎng)空間，據(jù)Nature Reviews Drug Discovery預(yù)計(jì)，到2029年，CDK4/6抑制劑預(yù)計(jì)將貢獻(xiàn)200億美元，占乳腺癌藥物銷售市場(chǎng)份額的42%，對(duì)此藥企們紛紛對(duì)CDK4/6抑制劑展開(kāi)布局。

       當(dāng)前的CDK4/6抑制劑市場(chǎng)幾乎被輝瑞、諾華、禮來(lái)三巨頭壟斷，同時(shí)據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球CDK4/6抑制劑在研管線已超過(guò)40條，想要從內(nèi)卷的CDK4/6賽道切入乳腺癌市場(chǎng)，差異化的競(jìng)爭(zhēng)思路或許能贏得更多超車機(jī)會(huì)。

       找弱點(diǎn)，補(bǔ)管線，雙管齊下

       百濟(jì)神州很清楚差異化優(yōu)勢(shì)的重要性，于是從CDK4/6抑制劑的弱點(diǎn)入手鋪管線是百濟(jì)神州與眾不同的思路。

       盡管CDK4/6抑制劑極大的改變了HR+/HER2-ABC的治療格局，但仍然存在巨大的挑戰(zhàn)，主要表現(xiàn)為CDK4/6抑制劑的原發(fā)和獲得性耐藥，在使用CDK4/6抑制劑治療的患者中約有20%的患者表現(xiàn)為起始治療無(wú)效即原發(fā)性耐藥，另有一半在25個(gè)月內(nèi)發(fā)展為耐藥并疾病進(jìn)展，隨著CDK4/6抑制劑在乳腺癌治療中的應(yīng)用，克服耐藥成為重要且有待迫切解決的難題。

       昂勝醫(yī)藥的ETX-197是一款CDK2抑制劑，研究表明，CDK2在細(xì)胞周期的正反饋回路中，CDK2是核心激酶，在癌癥中是極具吸引力的抗癌藥靶點(diǎn)，與乳腺癌、卵巢癌、子宮癌、胃癌和食道癌有關(guān)，參與了乳腺癌對(duì)CDK4/6抑制劑產(chǎn)生耐藥性的變化，很有可能成為解決現(xiàn)有CDK4/6抑制劑耐藥性的突破口。

       另外，CDK4/6抑制劑的臨床治療功效主要由CDK4驅(qū)動(dòng)，而CDK6被認(rèn)為更多與治療毒性相關(guān)，于是CDK4作為升級(jí)版應(yīng)運(yùn)而生，有望改善有效性和安全性特征，百濟(jì)神州早已經(jīng)布局了CDK4抑制劑BGB-43395，前不久，BGB-43395的臨床申請(qǐng)剛獲CDE受理。

       此次百濟(jì)神州此次引進(jìn)ETX-197，有望覆蓋CDK4/6耐藥患者，同時(shí)與自身CDK4管線形成互補(bǔ)，雙管齊下，同時(shí)也是對(duì)百濟(jì)神州在乳腺癌和其他實(shí)體瘤領(lǐng)域的早期研發(fā)管線的強(qiáng)化。

       勝算大嗎？

       昂勝醫(yī)藥聚焦高價(jià)值和難成藥靶點(diǎn)，將算法和AI深度學(xué)習(xí)的方法與領(lǐng)先的實(shí)驗(yàn)技術(shù)相結(jié)合，以發(fā)現(xiàn)隱匿結(jié)合口袋，并加快基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)，基于其獨(dú)特的動(dòng)力學(xué)技術(shù)Kinetic Ensemble? 平臺(tái)，昂勝醫(yī)藥設(shè)計(jì)合成全球首例選擇性CDK2降解劑ETX-197。

       根據(jù)昂勝官網(wǎng)信息，ETX-197具有治療有細(xì)胞周期蛋白E擴(kuò)增的腫瘤患者和因CDK2活性失調(diào)而對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療產(chǎn)生獲得性耐藥性的患者的潛力，是一款具有BIC潛力的CDK2抑制劑，也是昂勝醫(yī)藥的首 發(fā)且進(jìn)展最快的管線。

       據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，截至目前，全球靶向CDK2的管線合計(jì)超10條，少數(shù)是針對(duì)單靶點(diǎn)CDK2抑制劑開(kāi)發(fā)，多數(shù)都以多靶點(diǎn)抑制劑（例如CDK2/4/6）為主。

       不過(guò)與其他乳腺癌適應(yīng)癥的CDK2抑制劑的進(jìn)度相比，ETX-197在研發(fā)進(jìn)度上并不占優(yōu)勢(shì)。

       從單靶點(diǎn)看，輝瑞的PF-07104091也正在海外開(kāi)展兩項(xiàng)I/II期期臨床試驗(yàn)，探索其作為單藥或聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌等多種腫瘤的療效和安全性。并且，在2022年7月，PF-07104091片在中國(guó)獲批臨床，擬開(kāi)發(fā)用于治療晚期實(shí)體瘤。目前的臨床研究結(jié)果表明，PF-07104091單藥治療具有良好耐受性，且針對(duì)CDK4/6抑制劑耐藥后的HR+/HER2-MBC具有良好療效。

       從多靶點(diǎn)看，CDK2/4/6的管線布局最豐富，而且CDK2/4/6抑制劑在臨床前研究中被發(fā)現(xiàn)也能夠有效抑制對(duì)CDK4/6產(chǎn)生獲得性耐藥的人類乳腺癌細(xì)胞的增殖，對(duì)于單靶點(diǎn)的ETX-197是未來(lái)潛在競(jìng)爭(zhēng)。目前全球范圍內(nèi)主要的在研CDK2/4/6抑制劑候選藥物包括輝瑞的Ebvaciclib（I/II期）、Nuvation的NUV-422（I/II期）、先聲藥業(yè)的SCR-8079（臨床前）、銳格醫(yī)藥的RGT-419B（I期）以及石藥集團(tuán)的SYH-2043（2022.12獲得臨床許可）。

       值得一提的是，由于最新的管線變動(dòng)，輝瑞舍棄了Ebvaciclib用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的I期研究；另外2022年6月，由于眼部炎癥葡萄膜炎的不良反應(yīng)出現(xiàn)，F(xiàn)DA 部分?jǐn)R置了Nuvation Bio的NUV-422用于實(shí)體瘤的I期劑量遞增研究，同年8月，經(jīng)內(nèi)部風(fēng)險(xiǎn)收益分析后，Nuvation Bio宣布終止NUV-422的臨床開(kāi)發(fā)。

       兩款進(jìn)展較快的CDK2/4/6抑制劑在進(jìn)入臨床I/II期后紛紛折戟，不免讓人對(duì)于CDK2/4/6抑制劑的前景感到擔(dān)憂，可見(jiàn)無(wú)論是單靶點(diǎn)還是多靶點(diǎn)的CDK2抑制劑的開(kāi)發(fā)都是一場(chǎng)充滿未知數(shù)的博弈。

       如此看來(lái)，百濟(jì)神州下的這盤CDK的期勝算多大不得而知，但百濟(jì)神州努力要往CDK高地前進(jìn)的決心值得贊賞，我們期待ETX-197在百濟(jì)神州手里盡早開(kāi)花結(jié)果。