近日，科倫博泰生物宣布其自主研發(fā)的RET小分子激酶抑制劑KL590586（A400）項(xiàng)目合作方英國Ellipses Pharma獲得了FDA授予的孤兒藥資格認(rèn)定，用于治療RET融合陽性實(shí)體瘤。
獲批即得7年市場獨(dú)占權(quán)
A400是新一代選擇性RET抑制劑（SRI）。對常見的RET基因融合和突變具有廣泛活性，且具有克服第一代SRI耐藥的潛力。在臨床前研究中，A400在體外和體內(nèi)對RET激酶表現(xiàn)出良好的抑制活性，在動物模型中也表現(xiàn)出良好的血腦屏障穿透性。目前，科倫博泰生物正在中國開展A400針對晚期RET陽性非小細(xì)胞肺癌的關(guān)鍵臨床研究。
2021年3月，科倫博泰生物與英國Ellipses Pharma達(dá)成區(qū)域授權(quán)合作協(xié)議， 科倫博泰將A400項(xiàng)目歐美等區(qū)域權(quán)利有償獨(dú)家授權(quán)給Ellipses，科倫博泰保留大中華區(qū)及韓國、新加坡、馬來西亞等部分亞太地區(qū)的權(quán)利，雙方將在各自區(qū)域內(nèi)進(jìn)行開發(fā)、商業(yè)化等活動，并利用各自區(qū)域內(nèi)數(shù)據(jù)支持項(xiàng)目全球研發(fā)。
2022年6月，A400已獲得FDA批準(zhǔn)的新藥臨床研究申請（IND），進(jìn)行RET基因改變的惡性腫瘤患者的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究。
孤兒藥是指用于預(yù)防、治療、診斷罕見病的藥品。FDA授予的孤兒藥資格認(rèn)定適用于在美國每年患病人數(shù)低于20萬人的罕見病藥物，并給予相關(guān)產(chǎn)品政策支持，因此，獲得孤兒藥認(rèn)定對于新藥研發(fā)具有重要意義。
此次A400獲得美國FDA孤兒藥資格認(rèn)定后，有望加快推進(jìn)在美國的臨床試驗(yàn)及上市注冊的進(jìn)度，同時(shí)，可享受一定的政策支持，包括但不限于臨床試驗(yàn)費(fèi)用的稅收抵免、免除新藥申請費(fèi)、產(chǎn)品獲批后將享受7年的市場獨(dú)占權(quán)。
力克RET 耐藥，國產(chǎn)新藥大放異彩
RET融合和突變存在于非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺髓樣癌和其他類型甲狀腺癌、以及結(jié)直腸癌等多種腫瘤中，因此，針對RET基因改變的治療有望成為一種不限癌種的治療方式。而針對RET基因改變的患者，傳統(tǒng)化療和免疫治療效果有限，尤其使用第一代SRI治療后產(chǎn)生耐藥的患者，可接受的治療選擇有限，且預(yù)后較差，依然存在未能滿足的臨床需求。
目前國內(nèi)已有兩款第一代RET靶向藥獲批上市，分別為普拉替尼和塞 普替尼，用于RET融合NSCLC和RET突變MTC治療。第一代RET靶向藥療效很高，但耐藥問題隨之而來。
2023 年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上便報(bào)道了一項(xiàng)全球性RET靶向治療耐藥機(jī)制研究，研究顯示第一代RET靶向藥耐藥機(jī)制主要是靶外變異，即非RET基因出現(xiàn)異常。
同時(shí)，廣東省人民醫(yī)院周清教授在大會上口頭報(bào)告了國產(chǎn)下一代RET靶向藥A400的I期研究結(jié)果。研究納入109例 RET 改變的實(shí)體瘤患者（NSCLC、MTC、胰腺癌和卵巢癌）分別接受了6 個(gè)劑量水平（10 至 120 mg 每天一次）的A400治療。
40mg劑量開始可見療效，以40-120mg劑量治療的患者中有90例可評估療效的患者，這些患者的客觀緩解率（ORR）為60%，疾病控制率（DCR）為94%。90mg劑量的患者ORR為63%，DCR為95%。
以40-120mg劑量治療的NSCLC患者中，26例為初治，ORR為80.8%，DCR為96.2%。33例為經(jīng)治，ORR為69.7%，DCR為97.0%。9例先前接受過一代RET靶向藥治療患者中，7例腫瘤縮小10%-60%，療效評估為3例部分緩解，4例疾病穩(wěn)定。
6例基線存在可測量腦轉(zhuǎn)移病灶（未經(jīng)放療）的NSCLC患者，3例腦轉(zhuǎn)移完全緩解，2例部分緩解，所有6例患者腦轉(zhuǎn)移病灶都有縮小，顱內(nèi)DCR達(dá)100%。
從I期數(shù)據(jù)看A400的確是高選擇性、可克服耐藥RET突變、高腦滲透性的新一代RET靶向藥。
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