ADC自從1900年概念提出以來(lái)，其就是作為一種新型的腫瘤治療方法而存在，雖然后續(xù)百年里發(fā)展坎坷，但全球相關(guān)領(lǐng)域的頂級(jí)科學(xué)家仍在提高安全性、降低脫靶性和毒副作用進(jìn)行了多年試驗(yàn)和不斷迭代，ADC領(lǐng)域自2000年以后逐漸開(kāi)始被推向市場(chǎng)，近幾年更是在腫瘤治療領(lǐng)域異軍突起，迎來(lái)快速發(fā)展。

       截至目前，全球已有16個(gè)ADC成功上市，弗若斯特沙利文曾預(yù)測(cè)，ADC全球市場(chǎng)規(guī)模在2017年的16億美元的基礎(chǔ)上迅速增長(zhǎng)，并于2021年達(dá)到55億美元，復(fù)合年增長(zhǎng)率為35.9%。預(yù)計(jì)在2021年至2030年期間，ADC市場(chǎng)將持續(xù)以31.2%的復(fù)合年增長(zhǎng)率快速增長(zhǎng)，預(yù)計(jì)到2030年市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到638億美元。

       隨著時(shí)代發(fā)展，近幾年以來(lái)，雖說(shuō)ADC領(lǐng)域熱門(mén)靶點(diǎn)仍以HER2為主，適應(yīng)癥則逐漸從血液瘤轉(zhuǎn)向了實(shí)體瘤，后者臨床項(xiàng)目數(shù)量甚至幾度與前者持平，但在非癌癥領(lǐng)域的ADC數(shù)量則仍極少，且大多處于臨床前期。

       技術(shù)成熟推動(dòng)“非癌ADC”的探索

       隨著全球?qū)DC項(xiàng)目的熱情持續(xù)發(fā)酵，全球大量制藥強(qiáng)企正在逐漸將ADC的治療的疾病向非癌癥領(lǐng)域發(fā)展，各種非細(xì)胞毒性藥物的載荷也在早期研發(fā)項(xiàng)目中頻繁出現(xiàn)，自身免疫系統(tǒng)疾病成為了非癌ADC最集中的適應(yīng)癥領(lǐng)域，濕性年齡相關(guān)性黃斑變性、2型糖尿病等部分項(xiàng)目甚至已經(jīng)推進(jìn)至臨床III期，有望快速上市。

       根據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，在目前已知“非癌”適應(yīng)癥ADC項(xiàng)目中，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的項(xiàng)目數(shù)最多，其分別有安進(jìn)的AMG-570、艾伯維的ABBV-3373與ABBV-154、通化東寶的BDB101、渤健的巴奈西普、先聲的SIM0390、復(fù)旦張江的Hitenercept；其中艾伯維與渤健的產(chǎn)品在研發(fā)進(jìn)度上稍微領(lǐng)先，適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)已進(jìn)入II期。

       艾伯維ABBV-3373與ABBV-154

       作為最早入局ADC賽道的制藥巨頭之一，艾伯維自2008年開(kāi)始涉及ADC領(lǐng)域以來(lái)的很長(zhǎng)一段時(shí)間都幾無(wú)建樹(shù)，直到2016年，艾伯維以58億美元首付款收購(gòu)了Stemcentrx，獲得了ADC藥物Rova-T，卻又在2019年因?yàn)镽ova-T的失敗而放棄開(kāi)發(fā)，慘遭滑鐵盧。最終在十?dāng)?shù)年的摸索中成功搭建起了自研ADC管線，臨床階段的在研ADC項(xiàng)目達(dá)到8款。

       而自免一直以來(lái)作為艾伯維的王牌業(yè)務(wù)，自然也就成為其將ADC與自免領(lǐng)域結(jié)合的主要理由，也正是因此，ABBV-3373與ABBV-154也就順理成章地成了艾伯維在自免ADC領(lǐng)域的初試水，前者由阿達(dá)木單抗和新型糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑（GRM）組成，旨在通過(guò)將有效載荷GRM直接傳遞到表達(dá)TNFα的活化免疫細(xì)胞中，進(jìn)而調(diào)節(jié)TNF介導(dǎo)的炎癥途徑。

       2021 年 6 月 2 日在歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟第 22 屆年會(huì) (EULAR-2021) 上公布類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 IIa 期試驗(yàn) I 期部分的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)；

       2023年在隨機(jī)、雙盲、有活性對(duì)照的概念驗(yàn)證IIa期試驗(yàn)中，取得了積極效果，有望成為第一個(gè)自免領(lǐng)域的抗體藥物偶聯(lián)物。

       然而，好事多磨，因?yàn)榕R時(shí)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中觀測(cè)到ABBV-154生物標(biāo)志物的一些變化與較高劑量的系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素暴露，風(fēng)險(xiǎn)高于收益比例，近兩年來(lái)艾伯維還是先后終止了ABBV-154用于治療RA、PMR、CD的臨床研究。

       但作為全球領(lǐng)域在自免ADC領(lǐng)域的開(kāi)拓者，正是由于艾伯維這種大膽試錯(cuò)，勇于嘗試的精神，才會(huì)有醫(yī)學(xué)不斷開(kāi)拓進(jìn)取的發(fā)展。

       非癌ADC有效載荷的不同選擇性

       由于從腫瘤殺滅到非癌適應(yīng)癥的轉(zhuǎn)變，非癌ADC對(duì)于藥物載荷的需求也發(fā)生了改變，不再局限于傳統(tǒng)細(xì)胞毒素。有關(guān)媒體報(bào)道稱(chēng)，目前超過(guò)90%的非癌適應(yīng)癥ADC中的有效載荷均為非細(xì)胞毒素藥物，其中最主要的為免疫調(diào)節(jié)劑，酶，以及反義寡核苷酸和siRNA等。

       糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑（GRM）：

       目前來(lái)講，由于非癌ADC在自免領(lǐng)域的集中，其有效載荷的選擇上也主要以免疫調(diào)節(jié)劑（糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑）為主，有關(guān)報(bào)道中顯示的組合有“靶向E－選擇素抗體+地塞米松”“靶向CD163抗體+地塞米松”“靶向CD70抗體+布地奈德”“靶向CD74抗體+丙酸氟替卡松”等組合。

       而艾伯維對(duì)linker及載荷的改造形成的ABBV-3373更是最顯著的例子，該藥物是由抗腫瘤壞死因子抗體阿達(dá)木單抗（adalimumab）與糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑（GRM）組成的新型抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），linker為MP-Ala-Ala(maleimide-propionamide- Ala-Ala)，DAR值為4， 用于治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）和其他免疫介導(dǎo)疾病，目前該藥物已經(jīng)完成了臨床驗(yàn)證。

       抗生素：

       抗生素作為有效載荷的新型偶聯(lián)藥物正在持續(xù)開(kāi)發(fā)中，是更理想的一致殺滅細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌的方法，通過(guò)篩選來(lái)自感染患者和小鼠的抗金黃色葡萄球菌抗體，確定了一種靶向細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌的抗體抗生素偶聯(lián)物（AAC）。使用THIOMATM方法，將一種只有在溶酶體中釋放后才被激活的高效抗生素rifalogue與抗金黃色葡萄球菌抗體輕鏈上的V205C位點(diǎn)特異性偶聯(lián)。RG-7861正是基因泰克在非癌ADC方面的探索成果。

       LXR激動(dòng)劑：

       據(jù)相關(guān)報(bào)道稱(chēng)，肝臟X受體（LXR）雖被證明具有調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和抗炎效應(yīng)，但其毒性反應(yīng)制約了開(kāi)發(fā)研究，研究因此采用ADC藥物開(kāi)發(fā)策略，開(kāi)發(fā)了LXR激動(dòng)劑有效載荷靶向致病性巨噬細(xì)胞，即有效避開(kāi)了對(duì)正常細(xì)胞的毒性作用。CD11a 別名LFA-1a 或整合素aL鏈，分子量為180kD，在所有白細(xì)胞上均有表達(dá)，它屬于整合素家族，具有整合素a亞單位的結(jié)構(gòu)。其采用依法珠單抗與激動(dòng)劑磺酰胺的氨基通過(guò)Phe-Lys二肽酶切連接子連接，設(shè)計(jì)出了靶向CD11a的ADC。

       除此之外，還有激酶抑制劑、磷酸二酯酶（PDE4）抑制劑、雙磷酸鹽等均是目前非毒性ADC有效載荷的主要嘗試范圍。也為更多有效載荷的探尋作出了表率作用。

       結(jié) 語(yǔ)

       俗話(huà)說(shuō)有人的地方就有江湖，只要熱門(mén)的藥品研發(fā)，后期一定會(huì)呈現(xiàn)相對(duì)同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)的局面，當(dāng)下，抗體偶聯(lián)藥物在經(jīng)歷了早期開(kāi)發(fā)階段的曲折道路之后，隨著技術(shù)成熟無(wú)論是療法數(shù)量還是推進(jìn)速度都已經(jīng)呈現(xiàn)爆發(fā)式增長(zhǎng)，可以預(yù)計(jì)未來(lái)大概率會(huì)如往常一般出現(xiàn)適應(yīng)癥扎堆的情況。

       而也正是這樣的預(yù)見(jiàn)性思考，導(dǎo)致不少有著非癌領(lǐng)域優(yōu)勢(shì)的研究者與企業(yè)開(kāi)始嘗試?yán)门悸?lián)藥物的技術(shù)，完成新的治療模式的升級(jí)，這何嘗不是一種差異化競(jìng)爭(zhēng)的具體表現(xiàn)，也是科學(xué)進(jìn)步的必然之路。

       在中國(guó)，我們不僅需要看到有多少生物藥企投入了ADC研發(fā)，多少腫瘤被適應(yīng)癥覆蓋，更要看到哪些國(guó)內(nèi)藥企在未來(lái)個(gè)別ADC領(lǐng)域有望領(lǐng)先MNC，制霸全球。